其他器官实体瘤的分子改变
骨和软组织之外的儿童颅外实体瘤关键性分子改变详见表3。
表3. 骨和软组织之外的儿童颅外实体瘤中某些重现性分子改变
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肿瘤类型 |
基因 |
改变 |
意义 |
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涎腺 |
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黏液表皮样癌 |
MECT1-MAML2 |
融合 |
诊断 |
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多形性腺瘤 |
PLAG1，HMGA2 |
融合 |
诊断 |
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腺泡细胞癌 |
HTN3-MSANTD3 |
融合 |
诊断 |
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甲状腺 |
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经典型甲状腺乳头状癌 |
BRAF，RAS，DICER1，TP53，AKT1，TERT |
序列变异 |
诊断，预后，治疗，家族性患癌风险 |
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RET，NTRK1/2/3，ALK |
融合 |
诊断，预后，治疗 |
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筛状-桑葚状亚型甲状腺乳头状癌 |
APC |
序列变异 |
诊断，家族性患癌风险 |
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CTNNB1 |
序列变异 |
诊断 |
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弥漫硬化亚型甲状腺乳头状癌 |
RET |
融合 |
诊断，治疗 |
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甲状腺滤泡癌 |
PPARG |
融合 |
诊断，治疗 |
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RAS，PIK3CA |
序列变异 |
诊断，治疗 |
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甲状腺髓样癌 |
RET，ALK |
融合，序列变异 |
诊断，治疗。家族性患癌风险 |
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非浸润性滤泡亚型甲状腺乳头状癌 |
NRAS，KRAS |
序列变异 |
诊断 |
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肺 |
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胸膜肺母细胞瘤 |
DICER1 |
序列变异 |
诊断，家族性患癌风险 |
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肺母细胞瘤 |
CTNNB1 |
序列变异 |
诊断 |
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胃肠道 |
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胃肠道间质瘤 |
KIT，SDHA/B/C/D，PDGFRA |
序列变异 |
诊断，治疗，家族性患癌风险 |
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肝胆 |
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肝母细胞瘤 |
CTNNB1 |
序列变异 |
诊断 |
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肝纤维板层状癌 |
DNAJB1-PRKACA |
融合 |
诊断 |
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肝脏未分化胚胎性肉瘤 |
C19MC |
miRNA簇改变 |
诊断
诊断 |
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MALAT1 |
融合 |
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婴儿间叶性错构瘤 |
MALAT1 |
融合 |
诊断 |
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胰母细胞瘤 |
APC |
序列变异 |
诊断，家族性患癌风险 |
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CTNNB1 |
序列变异 |
诊断 |
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肾上腺及肾 |
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肾上腺皮质癌 |
TP53 |
序列变异 |
诊断，家族性患癌风险 |
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神经母细胞瘤 |
MYCN |
扩增 |
预后 |
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ALK，PHOX2B |
突变，扩增 |
预后，治疗，家族性患癌风险 |
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ATRX |
序列变异 |
预后 |
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Chr7/17 |
拷贝数获得 |
预后 |
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Chr11q |
拷贝数丢失 |
预后 |
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Wilms瘤 |
WT1，DIS3L2，TP53，WTX |
序列变异 |
诊断，家族性患癌风险 |
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Chr11 |
缺失，甲基化 |
诊断，家族性患癌风险 |
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Chr1q |
拷贝数获得 |
预后 |
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1p/16q |
杂合性缺失 |
预后 |
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肾脏透明细胞肉瘤 |
BCOR |
短串联重复 |
诊断 |
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YWHAE |
融合 |
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先天性中胚叶肾瘤 |
ETV6-NTRK3，NTRK3 |
融合 |
诊断，治疗 |
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易位相关肾细胞癌 |
TFE3，TFEB |
融合 |
诊断 |
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后肾腺瘤 |
BRAF |
序列变异 |
诊断 |
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恶性横纹肌样肿瘤 |
SMARCB1，SMARCA4 |
序列变异 |
诊断，治疗，家族性患癌风险 |
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儿童囊性肾瘤，囊性部分分化肾母细胞瘤，DICER相关肾肉瘤 |
DICER1 |
序列变异 |
诊断，家族性患癌风险 |
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性腺 |
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幼年性粒层细胞瘤 |
AKT1 |
端串联重复 |
诊断 |
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Sertoli-Leydig细胞瘤 |
DICER1 |
序列变异 |
诊断，家族性患癌风险 |
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其他 |
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副节瘤/嗜铬细胞瘤 |
SDHA/B/C/D |
序列变异 |
诊断，家族性患癌风险 |
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视网膜母细胞瘤 |
RB1 |
序列变异，缺失，杂合性缺失 |
诊断，家族性患癌风险 |
诊断
儿童颅外实体瘤大部分都会有至少一种具有诊断意义的序列变异。诸多肿瘤的重现性基因融合也会在本文中详细列举。不过，也还有某些其他少见的分子改变，如微小RNA簇的改变（microRNA cluster alterations，如未分化胚胎性肉瘤）、内部串联重复（肾的透明细胞肉瘤）、基因扩增（神经母细胞瘤）。
预后
常见的儿童颅外实体瘤中，分子分型可能有助于很多瘤种的预后判断，具体如甲状腺乳头状癌、Wilms瘤、神经母细胞瘤。值得一提的是，神经母细胞瘤中的MYCN扩增与总生存降低有关，且检出这一异常已被用于临床风险分层及相关强化治疗。
图3. 一例2岁女孩的肾上腺肿物，形态学表现为施万细胞型间质稀少的神经母细胞肿瘤（Schwannian stroma-poor neuroblastic tumor），细胞为圆形，细胞核形态相对均一，染色质均匀分布，胞质稀少；局灶可见神经毡。免疫组化PHOX2B呈细胞核弥漫阳性着色；FISH检测证实有MYCN扩增，意味着患者预后不良。
治疗
该组肿瘤中，靶向治疗的应用越来越多，如靶向性激酶抑制剂用于甲状腺乳头状癌、甲状腺滤泡癌、胃肠道间质瘤、先天性中胚叶肾瘤、Spitz肿瘤等。
总之，儿童骨和软组织之外的颅外实体瘤中，很多已确定有重现性序列变异。该组肿瘤中，肿瘤易感综合征的情况尤其多见。与儿童骨和软组织肿瘤相反，儿童骨和软组织之外的颅外实体瘤中基因融合较少见，但序列变异及拷贝数改变则临床意义更为明显。
该组肿瘤中分子检测的预后意义也越来越显著，如MYCN扩增与神经母细胞瘤的预后差有关，且已常规用于风险分层。儿童肿瘤中已有靶向治疗方案，如甲状腺癌、胃肠道间质瘤、先天性中胚叶肾瘤、Spitz肿瘤。
未完待续
参考文献
Slack JC, Church AJ. Molecular Alterations in Pediatric Solid Tumors. Surg Pathol Clin. 2021;14(3):473-492.
doi:10.1016/j.path.2021.05.010