引言

儿童颅外实体瘤包括了诸多罕见肿瘤，且与成人相关肿瘤之间存在诸多差异，具体如组织来源、临床特征、分子改变等各个方面均有所不同。由于该组肿瘤罕见，因此我们对其了解并不全面。相关研究正在进行中，新法案也支持将儿童肿瘤纳入以后的临床研究中。

关键词

儿科 病理学 分子 实体瘤 软组织和骨肿瘤

提要

颅外小儿实体瘤排除血液系统恶性肿瘤和中枢神经系统肿瘤。

小儿实体瘤通常比成人实体瘤具有更简单的分子特征，其中许多具有单一的基因改变，通常是基因融合。

小儿实体瘤中具有临床意义的分子改变可用于诊断、预后或预测对靶向治疗的反应。

NGS panel 越来越多地用于儿童实体瘤的评估，并允许同时进行评估各种基因融合、序列变异和拷贝数改变。

患有癌症的儿童很可能患有种系癌症易感综合征。

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与成人实体瘤间的差异

如前所述，儿童颅外实体瘤包括了诸多类型的异质性肿瘤，很多属于罕见，或仅见于儿童，因此该组肿瘤与成人相应肿瘤之间存在显著差异，具体介绍如下。

1. 组织来源：

对成人来说，实体肿瘤大部分为上皮来源的癌；相反，儿童及婴幼儿的颅外实体瘤中，更为常见的是骨和软组织的间质来源肿瘤；

2. 临床特征：

A. 临床相关意义所知有限：分子改变的循证临床意义，来自于特殊肿瘤类型的诊断、预后及治疗相关文献。由于儿童肿瘤罕见，因此一般相关数据有限，所以有关的相关性大多是从成人数据外推而来。治疗上的相关性尤其困难，因为很多临床实验中并无儿童病例的纳入。新法规支持未来在临床实验中更多的纳入儿童患者，且儿童癌相关机构也会持续参与到多机构研究中。

B. 解剖部位分布差异：尽管在器官特异性儿童实体瘤的讨论中未特殊提及，但儿童颅外实体瘤中的骨和软组织肿瘤相比成人相应肿瘤来说，更多见于头颈部、少见于肢体。

C. 预后差异：相比成人相应肿瘤来说，儿童颅外实体瘤一般临床预后较好。比如，年轻患者（0-19岁）（所有类型的）软组织肉瘤5年总生存率为75%，而其中年龄较大者（≥7岁）这一数据则降至56%。不过，恶性肿瘤的儿童幸存者需面对放疗及细胞毒性化疗带来的显著迟发、长期副作用，如生长延迟、继发性癌。

D. 种系性肿瘤易感相关性：如前所述，恶性肿瘤的儿童患者相比成人而言，具有肿瘤遗传综合征的几率更高。这种情况下，准确诊断及分子特征的识别可支持相关遗传学诊断，从而使得患者及相关亲属获益。

3. 分子改变：

成人实体瘤中，约95%为单碱基取代，且随着时间而逐渐蓄积。这类获得性体细胞性突变绝大部分对于肿瘤进展并无实质性帮助，即所谓的过客突变（passenger mutations）；而有助于肿瘤发生和进展的突变则称之为驱动突变（driver mutations）。尽管每一个驱动突变一般带来的是小部分选择性生长优势，但随着相关突变的蓄积，通过逐级进展而出现肿瘤性病变，从正常组织进展至有低级别异型增生的前驱病变、进而为高级别异型增生、最终形成浸润性癌。

与上述分子改变相反，儿童颅外实体瘤一般为单一的灾难性（catastrophic）分子事件，而不是前述经历数年、多个点突变蓄积造成的逐步进展。相关分子事件多为基因重排、将两个此前并不相连的基因连接起来从而导致肿瘤性融合。这类融合对于相关肿瘤来说一般是唯一的已知驱动突变，可见于每一个肿瘤细胞。

儿童颅外实体瘤的遗传学特征简单，相关好处在于一般找到1个遗传学改变即可支持某特殊诊断。儿童相关肿瘤中靶向治疗效果的相关研究正在进行中。也有研究者认为，靶向抑制治疗对于具有单一优势分子异常的儿童肿瘤要比具有诸多随机改变和亚克隆的成人肿瘤患者更有意义。实际上，很多儿童肿瘤已表现出对精准治疗或靶向治疗的较好效果。

肿瘤突变负荷的临床意义仍在研究中；不过，越来越多的证据表明肿瘤突变负荷高与免疫检查点抑制治疗效果好有关。预测免疫治疗效果的肿瘤突变负荷阈值（以每百万碱基的突变数计）正在研究中。需要注意的是，儿童患者中预测免疫治疗效果的阈值可能不同于成人，因为儿童肿瘤的肿瘤突变负荷一般较低。目前也已证实，肿瘤突变负荷评估有助于确定癌易感综合征的患者，具体如POLE缺陷、Lynch综合征、先天性错配修复缺陷。

总之，儿童颅外实体瘤包括了诸多罕见类型的肿瘤，每一种都有其特征性遗传学表现。将分子诊断整合入儿童肿瘤患者的诊疗，可作为成人罕见肿瘤患者诊疗的典范。

未完待续

参考文献

Slack JC, Church AJ. Molecular Alterations in Pediatric Solid Tumors. Surg Pathol Clin. 2021;14(3):473-492.

doi:10.1016/j.path.2021.05.010