引言
儿童颅外实体瘤可分为两部分：骨和软组织的肿瘤，其他器官的肿瘤。发生于骨和软组织的儿童实体瘤大部分为具有间质分化的肉瘤，但也有些形态学表现为上皮分化证据并表达CK。本期请看儿童骨及软组织实体瘤中的重要分子改变。
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儿童骨及软组织肿瘤的分子改变
儿童骨及软组织实体瘤的重要分子改变详见表2。需要指出的是，这些改变中有很多已被NCCN纳入相关肿瘤诊断及预后判定相关指南，且在靶向治疗的选择方面具有重要意义。
表2. 儿童骨及软组织肿瘤的重要分子改变
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肿瘤类型 |
基因 |
改变 |
意义 |
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脂肪性 |
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脂肪母细胞瘤 |
PLAG1 |
融合 |
诊断 |
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黏液性/圆细胞脂肪肉瘤 |
FUS-DDIT3 |
融合 |
诊断 |
|
纤维母细胞性/肌纤维母细胞性 |
|||
|
婴儿纤维性错构瘤 |
EGFR的20号外显子 |
序列变异 |
诊断，治疗 |
|
结节性筋膜炎 |
MYH9-USP6 |
融合 |
诊断 |
|
颅骨筋膜炎 |
MYH9-USP6，USP6 |
融合 |
诊断 |
|
CTNNB1 |
序列变异 |
诊断 |
|
|
肌纤维瘤 |
RELA |
融合 |
|
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PDGFRB，NOTCH3 |
序列变异 |
诊断 |
|
|
孤立性纤维性肿瘤 |
NAB2-STAT6 |
融合 |
诊断 |
|
韧带样纤维瘤病 |
CTNNB1，APC |
序列变异 |
诊断，家族性患癌风险 |
|
Gardner纤维瘤 |
APC |
序列变异 |
诊断，家族性患癌风险 |
|
隆突性皮肤纤维肉瘤，巨细胞型纤维母细胞瘤 |
COL1A1-PDGFB |
融合 |
诊断，治疗 |
|
炎性肌纤维母细胞性肿瘤 |
RANBP2-ALK，ALK，NTRK3，ROS，RET |
融合 |
诊断，预后，治疗 |
|
低级别纤维黏液肉瘤 |
FUS-CREB3L1/2 |
融合 |
诊断 |
|
硬化性上皮样纤维肉瘤 |
FUS-CREB3L2，YAP1，KMT2A |
融合 |
诊断 |
|
婴儿型/先天性纤维肉瘤 |
NTRK3，RET，BRAF |
融合 |
诊断，治疗 |
|
婴儿原始黏液样间叶性肿瘤，未分化圆细胞肉瘤 |
BCOR |
内部串联重复 |
诊断 |
|
血管性 |
|||
|
梭形细胞血管瘤 |
IDH1，IDH2 |
序列变异 |
诊断 |
|
假肌源性血管内皮瘤 |
SERPINE1-FOSB |
融合 |
诊断，治疗 |
|
上皮样血管内皮瘤 |
WWTR1-CAMTA1 |
融合 |
诊断 |
|
骨肿瘤 |
|||
|
动脉瘤样骨囊肿 |
USP6 |
融合 |
诊断 |
|
骨巨细胞瘤 |
H3F3A |
序列变异 |
诊断 |
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骨肉瘤 |
TP53 |
序列变异或融合 |
诊断 |
|
软骨肿瘤 |
|||
|
软骨母细胞瘤 |
H3F3B |
序列变异 |
诊断 |
|
间叶性软骨肉瘤 |
HEY1-NCOA2 |
融合 |
诊断 |
|
肌源性 |
|||
|
腺泡状横纹肌肉瘤 |
PAX3/PAX7-FOXO1 |
融合 |
诊断，预后 |
|
胚胎性横纹肌肉瘤 |
FGFR4 |
拷贝数获得，序列变异 |
诊断 |
|
KRAS，NRAS，HRAS |
序列变异 |
诊断，家族性患癌风险 |
|
|
TP53 |
序列变异 |
诊断，家族性患癌风险 |
|
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梭形细胞/硬化型横纹肌肉瘤 |
VGLL2，NCOA2 |
融合 |
诊断，预后 |
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MYOD1 |
融合，序列变异 |
||
|
外周神经鞘 |
|||
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恶性外周神经鞘瘤 |
TP53，SUZ12，EED，CDKN2A |
序列变异，缺失 |
诊断 |
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H3K27me3 |
表观甲基化 |
诊断，预后 |
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|
NF1 |
序列变异 |
诊断，家族性患癌风险 |
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其他 |
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Ewing肉瘤 |
EWSR1-FLI1，EWSR1-ERG |
融合 |
诊断 |
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STAG2 |
序列变异 |
预后 |
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|
CIC重排肉瘤 |
CIC-DUX4，CIC-NUTM1，其他CIC |
融合 |
诊断 |
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BCOR重排肉瘤 |
BCOR-CCNB3，BCOR |
融合 |
诊断 |
|
滑膜肉瘤 |
SS18-SSX1/2/4 |
融合 |
诊断 |
|
血管瘤样纤维组织细胞瘤 |
EWSR1-CREB1，EWSR1-CREM，EWSR1/FUS-ATF1 |
融合 |
诊断 |
|
促纤维结缔组织增生性小圆细胞肿瘤 |
EWSR1-WT1 |
融合 |
诊断 |
|
腺泡状软组织肉瘤 |
ASPCR1-TFE3 |
融合 |
诊断 |
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骨化性纤维黏液样肿瘤 |
PHF1 |
融合 |
诊断 |
诊断
骨和软组织的儿童实体瘤中，最常见分子改变类型是融合。意义较为显著的有软骨肉瘤中的TP53改变以及某些肿瘤中的重要融合，具体如SS18（滑膜肉瘤）、CIC-DUX4、BCOR-CCNB3。
预后
该组肿瘤中有预后意义的分子改变较少。腺泡状横纹肌肉瘤中，PAX3-FOXO1、PAX7-FOXO1融合阳性病例预后差，PAX3-FOXO1者的总生存要差于PAX7基因融合者。炎性肌纤维母细胞肿瘤中查见RANBP2为ALK的融合配体，则诊断更为精准，也有预后意义，因为该组肿瘤的形态学表现少见（为上皮样），且预后更差。STAG2失活性改变可能意味着Ewing肉瘤更具侵袭性。梭形细胞型或硬化性横纹肌肉瘤中查见MYOD1突变，预后更差。
治疗
查见某些基因融合，则可以进行相应的靶向治疗。这方面的实例如涉及NTRK、ALK的融合，均已有相关靶向激酶抑制剂。包括儿童病例在内的临床实验及病例均已显示出相关靶向治疗的良好效果。
图2. 本例为发生于6个月女孩大腿的软组织肿物，形态学为均一的梭形至卵圆形细胞、呈束状生长，细胞核轻度异型；该肿瘤查见ETV6-NTRK3融合，支持婴儿型纤维肉瘤的诊断。具有NTRK家族基因致癌性融合的肿瘤，对于相关新型靶向激酶抑制剂治疗有效。
总之，儿童骨和软组织肿瘤中，很多是因重现性基因融合而定义的；其他异常相对少见。该组遗传学异常方面，与预后相关者罕见，具体如腺泡状横纹肌肉瘤中的FOXO1融合意味着病变极具侵袭性。该组肿瘤中，激酶基因融合检出越来越多，且与相关靶向抑制有关。
未完待续
参考文献
Slack JC, Church AJ. Molecular Alterations in Pediatric Solid Tumors. Surg Pathol Clin. 2021;14(3):473-492.
doi:10.1016/j.path.2021.05.010