引言

儿童肿瘤可大致分为血液系统恶性肿瘤、中枢神经系统肿瘤、发生于骨及软组织或其他器官的颅外实体瘤三部分。很多儿童颅外实体瘤中已描述了具有诊断、预后、治疗意义的分子改变，有些还与家族性癌风险有关。

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哈佛大学医学院附属波士顿儿童医院病理专家Slack和Church曾在《Surg Pathol Clin》杂志发表综述，对儿童颅外实体瘤中具有重要临床意义的分子改变进行了总结，并对传统分子技术、二代测序基础上的分子检测、相关肿瘤易感综合征、相关数据整合入儿童实体瘤诊断实践等问题做了介绍。

概述

婴儿、儿童及青少年的恶性肿瘤大致可分为三组，血液系统（如白血病、淋巴瘤等）、中枢神经系统肿瘤（脑、脊髓）、颅外实体瘤。尽管儿童的颅外实体瘤大部分为罕见，但在儿童恶性肿瘤中所占比例却接近40%。儿童的颅外实体瘤又可进一步分为间质来源肿瘤、上皮来源肿瘤，前者主要发生于骨和软组织，后者则多见于其他器官。

对于成人来说，实体瘤中绝大部分是上皮来源的癌。癌的发生一般遵循早已为人熟知的级联进展：从成熟的正常组织、至低级别异型增生、后是高级别异型增生、最终突破基底膜而成为癌。相反，儿童肿瘤中罕见有癌的发生，大部分实体瘤都是间叶分化、或原始干细胞构成（即“母细胞瘤”），所以几乎从无异型增生的前驱状态。

儿童颅外实体瘤的组织学表现一般为形态单一的细胞成片分布，胞质少，形态学无明显分化表现，因此被通俗的称为小圆形蓝染细胞肿瘤。这种情况下的形态学诊断极为困难，常需多种辅助检测以明确诊断，如组织化学、免疫组化、分子检测等。

由于分子检测技术应用越来越多，如二代测序等，这些年对儿童颅外实体瘤分子改变的理解逐渐深入。相比成人相应肿瘤来说，儿童肿瘤一般分子改变相对少，很多是以单一基因融合或序列变异为特点，对于某一病种高度特异、甚至是致病原因所在。因此，分子检测可提供诊断、预后、风险分层相关信息，并可为靶向治疗提供依据。部分病例中，分子检测还可确定种系性（家族性）癌易感综合征。

儿童颅外实体瘤分类

儿童颅外实体瘤的分类方案有多种，但总体还是一组罕见肿瘤。根据后续分子改变的不同，本文将儿童颅外实体瘤分为两部分：骨和软组织的肿瘤，其他器官的肿瘤。

发生于骨和软组织的儿童实体瘤大部分为具有间质分化的肉瘤，但也有些形态学表现为上皮分化证据并表达CK，如双相型滑膜肉瘤、假肌源性血管内皮瘤。相反，发生于其他器官的儿童实体瘤可有较为乱发的分化表现，具体如未分化（胚基性）、上皮样（癌）、间质性（肉瘤）。这方面最为显著的是发生于胚胎性祖细胞的儿童实体瘤（母细胞瘤）。分化复杂的实例是Wilms瘤（又称肾母细胞瘤）的三相分化：同一肿瘤内存在母细胞性、上皮性、间质性成分。

根据流行病学数据，儿童颅外实体瘤最常见为横纹肌肉瘤、纤维母细胞性肿瘤或肌纤维母细胞性肿瘤、Ewing肉瘤、骨肉瘤、血管源性肿瘤。常见器官相关的儿童实体瘤按照发生率降序排列则有神经母细胞瘤、Wilms瘤（肾母细胞瘤）、视网膜母细胞瘤、肝母细胞瘤。当然，很多间叶性肿瘤也可表现为某些器官相关的肿瘤。

儿童实体瘤中的肿瘤易感综合征

儿童恶性肿瘤患者具有种系性肿瘤易感的先验概率高（a high prior probability）：10%以上可确定有综合征。这方面首先认识到的是胸膜肺母细胞瘤，目前全身已有多种类型的肿瘤得以确定。骨和软组织的儿童颅外实体瘤少见于肿瘤遗传易感综合征的情况下，需要注意的例外是Gardener纤维瘤和韧带样纤维瘤病，其中部分APC序列变异与家族性腺瘤性息肉病有关。

图1. 一例3岁男孩的肺部胸膜肺母细胞瘤。组织学表现为明暗交替的分布，且有软骨分化。约70%的胸膜肺母细胞瘤患者与DICER1综合征有关。包括胸膜肺母细胞瘤在内，DICER1相关肿瘤一般在DICER1基因会有两个改变：一个是功能缺失变异，一个是金属结合位点之一的RNA酶IIb结构域的热点变异。

如何确定、优先考虑、报告可能的种系变异，对于所有实验室及医学从业者都是一个重要的问题。如果可能的话，建议进行遗传学咨询。某些与儿童颅外实体瘤相关的肿瘤易感综合征详见表1。

表1. 部分儿童肿瘤易感综合征

未完待续

参考文献

Slack JC, Church AJ. Molecular Alterations in Pediatric Solid Tumors. Surg Pathol Clin. 2021;14(3):473-492.

doi:10.1016/j.path.2021.05.010