引言

除已得到临床应用的众多生物学标记外，乳腺癌中还有很多尚处于研究阶段的重要体细胞性活化改变，具体如ERBB2突变、BRCA1/2突变以及PI3K/AKT/MTOR通路失调。转移性乳腺癌中与内分泌治疗耐药相关的体细胞性改变已得到了确认，新型治疗策略的研究也正在进行中。

推荐阅读

病理医师、病理技师、病理学教师、临床医师、肿瘤科医师、乳腺科医师、普外科医师、整形科医师、规培学员、在校医学生、患者、健康人群。

乳腺癌中重要的体细胞性活化改变

研究性生物学标记

1. ERBB2突变

ERBB2活性突变可见于约1.6%-4.0%的浸润性乳腺癌。ERBB2突变的几率与乳腺癌的组织学类型相关，文献报道最高者见于浸润性小叶癌。ERBB2突变似乎与HER2扩增状态无关，HER2阳性及阴性乳腺肿瘤中均可出现。

相关研究已确定乳腺癌中HER2体细胞性突变的相关位点，功能研究也确定了其中的某些突变是有活性的。体外模型检测相关突变对HER2靶向制剂（包括曲妥珠单抗、拉帕替尼、来那替尼）影响的研究中，证实HER2 L755S突变可能会导致可逆性酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼的耐药，但具有该突变的细胞仍对可逆性抑制剂拉帕替尼敏感。有一项研究在多种组织学类型实体瘤中检测了来那替尼的活性，乳腺癌是第二常见的肿瘤类型，且来那替尼在无义突变累及细胞外结构域、激酶结构域插入的患者中活性最强。

2. BRCA1/2突变

BRCA1和BRCA2都是肿瘤抑制基因，与细胞生长、细胞分裂、同源重组修复过程中受损DNA的修复有关。少数（约3%）乳腺癌可归因于BRCA1/2的种系突变。不过随着二代测序的应用增加，体细胞性BRCA1/2突变的检出也越来越多。

多聚ADP核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）是通过碱基切除而对单链DNA断裂进行修复过程中的关键酶，PARP抑制剂（如奥拉帕利【olaparib】、他拉唑帕尼【talazoparib】）会导致双链DNA断裂的蓄积，从而活化同源重组修复，可补偿碱基切除活性的缺失并修复DNA损伤。不过，BRCA1/2突变且后续同源重组DNA修复通路有缺陷的患者无法修复PARP抑制剂所致的双链DNA损伤，因此肿瘤细胞最终死亡。

PARP抑制剂治疗已超出了BRCA1/2种系突变肿瘤的范畴。有证据表明，PARP抑制剂可用于转移性卵巢癌和体细胞性BRCA1/2突变者；不过，转移性乳腺癌中应用这一靶向治疗尚需更多数据和建议。2016年12月，FDA批准PARP抑制剂鲁卡帕利（rucaparib）作为此前经过两次或更多次化疗、且BRCA具有有害性种系突变和/或体细胞性突变的进展期卵巢癌单药治疗。奥拉帕尼单药用于DNA修复基因种系突变或体细胞性突变、或BRCA1/2具有体细胞性突变的转移性乳腺癌单药治疗，原文发表时相关研究正在进行中。

3. AKT1及PTEN改变

乳腺癌中涉及AKT和PTEN的遗传学改变都可导致PI3K/AKT/MTOR通路失调。AKT激酶家族包括3种结构相关的细胞内丝氨酸-苏氨酸激酶，即AKT1、AKT2和AKT3，是PI3K信号通路中关键的下游效应器。相反，PTEN是肿瘤抑制因子，使得PIP3去磷酸化，并阻止AKT的活化；PTEN功能缺失，导致AKT/MTOR信号通路活化。

人类癌症大规模遗传学研究发现，乳腺癌中约5%具有AKT1的活性突变，体细胞性PTEN突变的几率约5%至6%。AZD5363是一种强效的AKT1、AKT2和AKT3选择性抑制剂，最近的篮子实验（basket trial）中，在具有AKT1/PIK3CA或PTEN突变的进展期/转移性乳腺癌、妇科或其他实体肿瘤中评估了该药物，其中纳入的20例乳腺癌患者无进展生存中位数达到了5.5个月。

乳腺癌中的耐药改变

靶向治疗耐药，是乳腺癌治疗中的主要临床挑战。对于所有类型的肿瘤来说，存在多种耐药机制，具体包括原发性（固有）耐药和治疗后的继发性（获得性）耐药。疾病进展后组织活检及血浆中循环肿瘤DNA检测越来越多的用于耐药机制的探索。转移性乳腺癌中与内分泌治疗耐药相关的体细胞性改变已得到了确认，新型治疗策略的研究正在进行中。

ESR1编码ER-α，其功能是配体活化的转录因子，表达于约75%的浸润性乳腺癌。ER的预后价值较弱，但预后意义强，激素治疗对于ER阳性乳腺癌患者效果好，具体如雌激素剥夺疗法（芳香化酶抑制剂、促性腺激素释放激素拮抗剂）、直接抑制ER（选择性ER调节剂）。

尽管这类药物有获益，但也可出现累及配体偶联结构域的ESR1突变、从而产生结构性活性受体并出现对ER剥夺治疗的获得性耐药。文献中ESR1突变的具体发生率不一，和研究中的具体病例有关。有评估组织学标本和循环肿瘤DNA的研究中，报道称此前经芳香化酶抑制剂治疗的激素耐药、ER阳性转移性乳腺癌病例中ESR1活性突变几率高达30%-40%。ESR1突变最常见为D538G和Y537S，据报道与总生存预后差相关。

由于内分泌耐药乳腺癌患者中仅部分有ESR1突变，因此也有关于激素治疗耐药其他机制的相关研究。对此前进行过激素治疗的乳腺肿瘤进行测序的大规模研究中，发现多见ERBB2活性突变、NF1功能缺失型突变及MAPK通路基因的其他改变（如EGFR和RKAS）、ER转录调节因子的改变（如MYC、CTCF、FOXA1、TBX3）。需要注意的是，ESR1、ERBB2、NF1的突变大部分是互斥的。这些研究结果正在逐步整合入临床实践。

对转移性病变进行测序，发现了内分泌治疗耐药相关的更多突变。PTEN功能缺失型突变已明确为PI3K抑制剂阿培利司（alpesilib）的耐药机制。生长因子FGFR1的扩增及过表达可导致管腔A型和管腔B型乳腺癌的预后差，且导致后续内分泌治疗耐药。就细胞周期调节方面来说，cyclin D1-CDK4/6-Rb通路在内分泌治疗耐药方面也有一定作用：作用于Rb上游的靶向性CDK4/6抑制剂（帕博西尼【palbociclib】、瑞博西尼【ribociclib】、阿贝西利【abemaciclib】）在临床已常规用于ER阳性乳腺癌，但RB1的失活突变（<5%，在ER阳性乳腺癌大部分为野生型）会导致这一靶向治疗的耐药。AR通路也可能成为乳腺癌的治疗靶点，尤其三阴型乳腺癌。对前列腺癌来说，雄激素剥夺治疗的耐药常见与AR的雄激素依赖性剪切亚型有关，乳腺癌的女性患者可能也易于出现类似的耐药机制。

全文完

参考文献

Ross DS, Pareja F. Molecular Pathology of Breast Tumors: Diagnostic and Actionable Genetic Alterations. Surg Pathol Clin. 2021;14(3):455-471.

doi:10.1016/j.path.2021.05.009