引言

转移性肿瘤的病理诊断，需结合临床、形态学及必要的特殊检查，后者如免疫组化。稍有经验的病理医师都会知道，敏感性和特异性俱佳的免疫组化指标并不多见，实际应用中必须警惕相关诊断陷阱。

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病理医师、病理技师、病理学教师、临床医师、肿瘤科医师、呼吸科医师、胸外科医师、规培学员、在校医学生、患者、健康人群。

简介

病理医师都知道，恶性黑色素瘤以“模拟”其他肿瘤的形态及免疫表型而臭名昭著。对于肺癌的组织病理诊断来说，免疫组化p40阳性是鳞状细胞癌的诊断基石，关于该抗体的应用陷阱极为罕见！不过，法国病理医师Thierry就曾在国际免疫组化及分子形态学会（International Society for Immunohistiochemistry & Molecular Morphology）官方期刊《Appl Immunohistochem Mol Morphol》杂志报告了一例恶性黑色素瘤转移至肺而表达p40的案例。为帮助大家更好的了解相关知识点并避免实际工作中的误诊误判，我们将该文要点编译介绍如下。

病例展示

患者66岁，既往吸烟，因脑部多发病变、考虑为出血性脑转移灶而入院。既往无恶性肿瘤病史。肺部发现一26mm肿物，CT引导下粗针穿刺活检。

组织学检查为恶性肿瘤，细胞具有非典型，无明显腺泡分化或鳞状分化；一处活检边缘可见胞质内色素颗粒。免疫组化检测，瘤细胞表达S-100、Melan-A、HMB-45及SOX10。

值得注意的是，80%的肿瘤细胞表达p40，且p40阳性的肿瘤细胞也表达前述黑色素标记。所有肿瘤细胞均不表达TTF-1。80%以上的肿瘤细胞表达AE1/AE3。相关免疫组化指标的检测均有阳性对照。

图1. 活检组织学所见；免疫组化表达p40（B）。

图2. 该肿瘤免疫组化还表达Melan-A（左上）、S-100（右上）、HMB-45（左下）、SOX10（右下）。

分子检测，证实BRAF的15号外显子有体细胞性c.1742A>C致病亚型，CDKN2A有c.283C>T种系点突变。因此本例最终诊断为转移性恶性黑色素瘤，伴p40异常表达。不过，仔细检查后，未见原发恶性黑色素瘤病灶。确诊数日后，患者去世。

小结

免疫组化p40对于肺鳞状细胞癌的诊断来说，高度特异且敏感；按照本文原作者所述，文献中尚无恶性黑色素瘤表达p40的报道，这应该是第一例相关报道。

虽然p40在肺腺癌鉴别诊断时的特异性接近100%，但该标记毕竟并不完全是鳞癌所特有。文献中有过鼻腔鼻窦小圆细胞肿瘤表达p40的报道，在嗅神经母细胞瘤、鼻腔鼻窦未分化癌、腺样囊性癌、INI1缺失型鼻腔鼻窦癌、原始神经外胚层肿瘤、Ewing肉瘤可有局灶阳性表达。文献中还有过乳腺分叶状肿瘤及转移性滋养叶细胞肿瘤表达p40的报道。

对于转移性恶性黑色素瘤的诊断来说，一般需要联合多种免疫组化标记。对于本例来说，黑色素标记均为阳性，强烈提示为恶性黑色素瘤。尤其HMB45和Melan-A更是高度特异。结合本例形态学可见黑色素颗粒的情况下，本无需做p40免疫组化。不过实际工作中，罕见情况下恶性黑色素瘤诊断中也要加做p40免疫组化，如鉴别皮肤梭形细胞肿瘤：有研究称，发生于皮肤的10例促纤维结缔组织增生型恶性黑色素瘤中，p40均为阴性。不过，恶性黑色素瘤可表达p63；MEK及RAF抑制剂治疗后的恶性黑色素瘤中p63是上调的。需要注意的是，p63抑制p53诱导的凋亡，因此可能在恶性黑色素瘤的靶向治疗耐药中发挥了一定作用。

P40属于p63的亚型之一，对于鳞状细胞癌的诊断来说，后者的特异性不如前者，阳性表达可见于淋巴瘤、多形性癌及某些滋养细胞肿瘤。对于胸部肿瘤来说，最近有报道称，p63和p40在NUT癌诊断中需要注意，前者可为弥漫阳性，而后者阴性、局灶阳性或弥漫阳性均有可能出现；SMARCA4缺陷型肿瘤中，p40一般为阴性或仅局灶表达；胸腺神经内分泌癌中一般并不表达p40；且除极罕见的情况外，p40和TTF-1一般不会出现共表达，因此实际工作中可以相互作为内对照。

本例分子检测证实BRAF的15号外显子有致病亚型，这一特征可见于肺腺癌和恶性黑色素瘤，在肺鳞癌中较为罕见。此外，其他分子检测结果更支持是恶性黑色素瘤。

全文完

参考文献

Thierry S, Juberthie B, Gyenes C, Dramais-Marcel D, Forest F. Challenging Metastatic Melanoma to the Lung With p40 Expression: A Diagnostic Pitfall, Case Report. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2023;31(1):64-67.

doi:10.1097/PAI.0000000000001083