引言
遗传学改变及后续信号通路失调是乳腺癌的发生机制，失调的相关信号通路涉及激素（如ER、PR、AR）、生长因子（如HER2、FGFR1）、细胞周期调节（如cyclin D1、CDK4、CDK6、RB1、TP53）、PI3K/AKT/MTOR、RAS/RAF/MAPK等。来自FDA、NCCN指南、临床试验及文献的多层次证据表明，这些信号通路中的遗传学改变有望成为治疗靶点。
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乳腺癌中重要的体细胞性活化改变
OncoKB网站是一个精准肿瘤学知识数据库，其中包括了按照证据层次对具体突变实施临床处理进行分类的治疗信息。对具体癌种来说，根据突变是预测性标志物、还是FDA已批准或研究中的药物而将其分为1-4个等级：标准治疗方案包括的FDA已认可的生物标记对应1级证据，在某些特定适应症中可预测FDA批准药物疗效的生物标记对应2A级证据。FDA批准的用于FDA批准药物的生物预测标记、但用于说明书之外的情况属于2B级证据，用于临床试验已证实有前景的新型靶向药物疗效预测的FDA批准或非FDA批准生物标记为3A级证据，根据令人信服的生物数据、可用于新型靶向药物疗效预测但未经FDA认可的生物标记为4级证据。
该文献原文列举了当时临床相关性最显著的乳腺癌遗传学改变相关研究，并根据OncoKB中的证据水平进行了相关分析；感兴趣的老师请参阅原文。此外，也可参阅Clinical Trial官方网站。
美国FDA批准及NCCN推荐的生物学标记
1. ERBB2扩增
HER2是由ERBB2基因编码的跨膜酪氨酸激酶受体。约20%-30%的乳腺癌因ERBB2基因扩增、及后续HER2蛋白在肿瘤细胞表面过表达而归为HER2阳性。相关检测方法有检测HER2蛋白表达的免疫组化、检测ERBB2基因扩增的FISH及亮视野ISH，且很多检测方法已被FDA批准为伴随诊断检测方案。美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology）和美国病理医师学会（College of American Pathologists）已发布了乳腺癌中HER2免疫组化及HER原位杂交的检测、解读、报告指南。鉴于分子诊断的优势，二代测序可提供HER2拷贝数改变的相关信息。
乳腺癌中HER2扩增是一个独立预后因素，和无病生存时间较短有关；但也可用于新辅助、辅助、转移情况下HER靶向治疗效果的预测。目前FDA已批准五种药物用于HER2阳性乳腺癌的治疗，包括单克隆抗体曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、抗体药物偶联的恩美曲妥珠单抗（trastuzumab emtansine，T-DM1）以及酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼（lapatinib）、来那替尼（neratinib）。
相关临床试验表明，化疗方案（阿霉素及环磷酰胺后，用紫杉醇）中加入曲妥珠单抗对于早期HER2阳性乳腺癌来说，可因病情维持、癌复发显著降低而生存方面得到实质性、持续性改善。增加抗HER2药物也已发现可有显著的无病生存获益。还有研究发现，辅助曲妥珠单抗和化疗方案中加入帕妥珠单抗，在HER2阳性、可手术的乳腺癌中可显著改善无浸润性病变的生存率。对于新辅助治疗后残余HER2阳性病变的患者，应用T-DM1相比仅用曲妥珠单抗来说，浸润性乳腺癌复发或死亡的风险低50%。相关III期研究也表明，早期、HER2阳性乳腺癌在术后曲妥珠单抗基础上加来那替尼辅助治疗可改善无病生存。
2. NTRK基因融合
NTRK基因家族包括三种原癌基因，即NTRK1、NTRK2、NTRK3，编码3种膜结合激酶受体，分别为TrkA、TrkB、TrkC。NTRK基因的功能是构成型激活嵌合体TRK融合蛋白从而导致细胞增殖和肿瘤生长。
检测NTRK基因融合的方法有FISH、免疫组化（pan-TRK）、二代测序。FISH一般被视为标准检测方案。免疫组化pan-TRK已证实为敏感且有效的检测方法，可确定和/或证实有NTRK1-3的融合，且某些较常见的NTRK融合配体（LMNA1、TPM3/4、ETV6）在免疫组化中有特殊染色模式。由于免疫组化在某些组织（如平滑肌、睾丸、神经成分）检测融合蛋白的基础上还可检出野生型NTRK蛋白，因此这种情况下阳性结果可进行分子检测证实。DNA基础上的二代测序可精准检测某些融合，但更推荐RNA基础上的二代测序，因为后者可确定相关融合是否位于框内（in-frame）并确定融合配体。
乳腺肿瘤中的激酶融合一般极为罕见，约占所有患者的0.6%，内分泌治疗后出现进展的患者中似乎更多。对于激酶融合来说，NTRK基因融合在乳腺癌尤其有意义，因为FDA已批准了相应靶向治疗：拉罗替尼和恩曲替尼是选择性TRK抑制剂，FDA批准用于儿童及成人的TRK融合阳性、无已知获得性耐药突变的实体瘤而不论肿瘤来源。尽管ETV6-NTRK3融合用于乳腺分泌性癌的诊断，但这一融合也可作为治疗靶点，且已在一例14岁的耐药性分泌性乳腺癌病例中取得了成功。
3. PIK3CA突变
PI3K是由一个调节亚基（p85α）和一个催化亚基（p110α）构成的，其催化亚基是由PIK3CA基因编码的。PI3K可因细胞内的多个受体酪氨酸激酶信号而富集于质膜，具体如EGFR、HER2、RET、MET、VEGFR等。受刺激后，包括AKT/mTOR通路在内的数个信号通路受到活化。PIK3CA的活性突变导致p110α过度活化，从而影响AKT/mTOR通路的下游并促进细胞存活和增殖。
癌症基因组图谱网络（The Cancer Genome Atlas Network）已证实，体细胞性PIK3CA突变更多见于管腔型亚型乳腺癌，管腔A型和管腔B型中的检出率分别为45%、29%；富于HER2的肿瘤中检出率也有39%。对于早期乳腺癌来说，32%的患者有PIK3CA突变，且与ER阳性、年龄较大、肿瘤分级较低、肿瘤体积较小之间有显著相关。激素受体阳性转移性乳腺肿瘤中基因组测序已在36%以上的病例中检出PIK3CA频发的致癌改变。PIK3CA中最基础的两个突变分别位于9号外显子和20号外显子。
根据相关实验结果，FDA已批准了PI3K抑制剂阿培利司（Alpelisib）联合氟维司群（fulvestrant，一种选择性的ER降低药物）用于激素治疗期间或治疗后出现进展的绝经后女性及男性PIK3CA突变的激素受体阳性、HER2阴性进展期或转移性乳腺癌。FDA还批准了PIK3CA RGO的PCR试剂盒用于伴随诊断，来检测组织和/或液体活检中的PIK3CA突变。
未完待续
参考文献
Ross DS, Pareja F. Molecular Pathology of Breast Tumors: Diagnostic and Actionable Genetic Alterations. Surg Pathol Clin. 2021;14(3):455-471.
doi:10.1016/j.path.2021.05.009