引言

如前文所述，部分特殊组织学类型的乳腺癌具有病理性遗传学改变或病种特异性遗传学改变，很多会有诊断意义。本期请看关于这类癌种的实例介绍。

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乳腺肿瘤中具有重要诊断意义的体细胞性改变详解

浸润性小叶癌中的CDH1突变

浸润性小叶癌是乳腺癌中最常见的特殊类型，约占所有病例的15%。该肿瘤的标志性遗传学改变是CDH1基因突变，少见情况下为CDH1基因启动子甲基化，而CDH1基因编码的是细胞-细胞黏附蛋白E-cadherin。E-cadherin蛋白的胞内部分与不同的连环蛋白（catenin）结合并连接于肌动蛋白细胞骨架，因此CDH1功能失活（常见于野生型等位基因的杂合性缺失）导致经典型浸润性小叶癌中特征性的失黏附性生长。

除CDH1基因外，浸润性小叶癌还可见涉及TBX3、FOXA1、ERBB2、PIK3CA、PTEN基因的突变。

免疫组化检测E-cadherin常用于浸润性小叶癌的诊断，其结果表现为细胞膜表达的缺失。不过，具有CDH1失活的浸润性小叶癌有部分病例可能仍会有该蛋白的表达，即免疫组化E-cadherin异常着色，提示尽管E-cadherin免疫组化可以用于大部分浸润性小叶癌的诊断，但必须结合形态学进行结果解读。此外，CDH1基因改变可通过单基因分析或二代测序进行评估，但一般不会用于首诊。

图1. 乳腺浸润性小叶癌HE切片中形态学表现，E-cadherin免疫组化表现为细胞膜着色缺失。

腺样囊性癌中的MYB遗传学改变

乳腺腺样囊性癌属罕见肿瘤，其形态学与发生在涎腺和其他部位的腺样囊性癌无法区分。该肿瘤的组织学特点为管状、筛状或梁状结构，细胞为上皮细胞及肌上皮细胞构成。与其他器官腺样囊性癌相似，乳腺腺样囊性癌大部分都有MYB-NFIB基因融合。少见情况下，乳腺腺样囊性癌具有MYB基因扩增或涉及MYBL1的基因融合，支持MYB信号通路激活是该组肿瘤发生基础的概念。

涉及MYB或MYBL1的重排，可以通过FISH或二代测序检测；MYB改变也可用过免疫组化进行评估。这些检测均可用于该肿瘤的辅助诊断。

图2. 乳腺腺样囊性癌HE切片中形态学表现，MYB双色断裂探针FISH检测。

分泌性癌中的ETV6-NTRK3基因融合

分泌性癌为乳腺癌中的罕见亚型，其临床预后较好。该肿瘤形态学表现独特，即微囊状、实性、管状生长，细胞有空泡状胞质，且有细胞内及细胞外分泌。

与涎腺的分泌性癌相似，乳腺分泌性癌也具有ETV6-NTRK3融合，可通过FISH、二代测序或免疫组化检测pan-TRK检出。

图3. 乳腺分泌性癌HE切片中形态学表现，NTRK3断裂探针FISH检测。

腺肌上皮瘤中的HRAS Q61热点突变

乳腺腺肌上皮瘤为上皮和肌上皮构成的双相型肿瘤，包括了一组从良性、至可复发或转移的恶性在内的谱系性病变。该组病例中有ER阳性病例，也有ER阴性病例，其遗传学特征根据ER状态不同而不同。ER阳性腺肌上皮瘤的特征是频发涉及PIK3CA或AKT1的突变，而ER阴性者则频发HRAS Q61热点区突变，且常同时有PI3K-AKT通路中的突变。

鉴于除ER阴性腺肌上皮瘤外的其他乳腺肿瘤中出现HRAS Q61热点区突变极为罕见，因此二代测序或单基因检测检出这一突变，对于乳腺中ER阴性腺肌上皮瘤的诊断极有帮助。HRAS Q61R突变也可通过免疫组化检出，且具有中等程度敏感性、较高特异性。

图4. 乳腺腺肌上皮瘤HE切片中形态学表现，RAS Q61R突变免疫组化检测表现为阳性。

极向翻转高细胞癌中的IDH2 R172热点突变

极向翻转高细胞癌是乳腺癌中极为罕见的组织学亚型。该肿瘤呈实性及乳头状生长，细胞为高细胞，且有极向翻转。该肿瘤也称类似高细胞亚型甲状腺乳头状癌的乳腺肿瘤，这是由于其存在核沟、细胞核空亮而得名。

极向翻转高细胞癌的分子特征是累及R172热点区的IDH2突变，且常同时伴有PI3K-AKT通路中基因的突变。尽管IDH2突变也称报道于其他器官系统的癌，如神经胶质瘤、鼻腔鼻窦未分化癌、软骨肉瘤、髓系增生性肿瘤，但乳腺肿瘤的情况下，还是极向翻转高细胞癌所特有。IDH R172热点区突变不仅可以通过二代测序或单基因分析来检测，还可通过突变特异性抗体进行免疫组化检测。

图5. 乳腺极向翻转高细胞癌HE切片中形态学表现，IDH2 R172突变免疫组化检测表现为阳性

多形性腺瘤中的HMGA2重排或PLAG1重排

乳腺多形性腺瘤形态学上与涎腺相同肿瘤无法区分，也是上皮成分和肌上皮成分混合、并混杂有黏液软骨性间质。多形性腺瘤在乳腺中的诊断极具挑战性，因为这种病例罕见，且形态学与化生性癌有重叠。

乳腺多形性腺瘤的遗传学标记也与涎腺相应肿瘤类似。实际上HMGA2-WIF1基因融合、CTNNB1-PLAG1基因融合也曾报道于乳腺多形性腺瘤。因此FISH或二代测序检测这类重排，可用于乳腺这一罕见肿瘤类型的诊断。

图6. 乳腺多形性腺瘤HE切片中形态学表现，PLAG双色分离探针FISH检测。

黏液表皮样癌中的CRTC1-MAML2基因融合

黏液表皮样癌多见于涎腺，罕见于包括乳腺在内的其他部位，但其组织学特征与所在解剖部位无关。乳腺黏液表皮样癌形态学类似涎腺同名肿瘤，也是由分泌黏液的细胞、鳞状细胞、中间型细胞构成。不过，由于乳腺黏液表皮样癌与其他三阴型肿瘤（如化生性鳞状细胞癌、分泌性癌）形态学有显著重叠，因此诊断较为困难。

最近，黏液表皮样癌中特征性的CRTC-MAML2基因融合在乳腺病例中已有报道。因此，FISH或二代测序检出CRTC-MAML2融合有助于这一极为罕见乳腺肿瘤的鉴别诊断。

图7. 乳腺黏液表皮样癌HE切片中形态学表现，CRTC-MAML2融合探针FISH检测。

未完待续

参考文献

Ross DS, Pareja F. Molecular Pathology of Breast Tumors: Diagnostic and Actionable Genetic Alterations. Surg Pathol Clin. 2021;14(3):455-471.

doi:10.1016/j.path.2021.05.009