引言
乳腺癌是一组异质性病变，其异质性具体体现在组织学亚型、分子特征、生物学行为、治疗效果等不同的方面。组织学评估并确诊乳腺浸润性癌后，可进行生物学标记、多基因表达方面的检测及突变特征分析。随着分子检测的应用增加，确认致癌基因和肿瘤抑制基因中的体细胞性遗传学改变已在乳腺癌诊疗中的诸多方面发挥越来越重要的作用。
关键词
乳腺癌 生物标志物 雌激素受体 HER2 突变分析 耐药性 耐药机制
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病理医师、病理技师、病理学教师、临床医师、肿瘤科医师、乳腺科医师、普外科医师、整形科医师、规培学员、在校医学生、患者、健康人群。
本文对乳腺肿瘤中最有临床意义的体细胞性改变进行了总结，并介绍了如何将这些信息应用于诊断、治疗方案的选择、耐药机制的确定。
概述
乳腺癌是全球女性癌症死亡的首要原因之一。据估计，仅美国2020年的新发乳腺浸润性癌病例数为2764800例，死亡病例数为42170例。由于乳腺浸润性癌在生物学行为及临床特征方面具有异质性，因此组织学评估及确诊后进行生物学标记检测有助于进一步明确其相关特征并进行相应靶向治疗，具体检测方法如免疫组化、荧光原位杂交或亮视野原位杂交、多基因表达分析、突变分析。
生物学标记具有预测意义（如患者是否对某种具体治疗措施有效）、预后意义（如患者的总体临床预后），或二者均有。ER、PR、HER2是乳腺癌的预测性标记物，美国临床肿瘤学会/美国病理医师学会（American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists）指南推荐对所有的原发、复发及转移性浸润性乳腺癌都要进行这三项检测以指导治疗。尤其HER2扩增，已有几项伴随诊断检测（companion diagnostic tests）已获得美国FDA批准，从而安全有效的用于指导相应的靶向治疗。多基因表达分析也可提供预后及治疗预测信息，从而在乳腺癌分期及生物标记物信息基础上提供补充。
随着新型分子检测方案的发展，在关键致癌基因和肿瘤抑制基因中确定“驱动性”（driver）和“可活化性”（actionable）体细胞性基因改变（如突变、拷贝数改变、插入或缺失、重排），已成为多种肿瘤诊断和治疗中的关键部分，这也包括了乳腺癌。某些新型研究方案为乳腺癌个体化治疗铺平了道路，具体如开创性基因表达研究（pioneering gene expression studies）确定乳腺癌中独特分子亚型、二代测序可在具体亚型中检出不同的分子谱系，这些最终都会拓宽我们对乳腺癌的认识、更充分的了解其异质性。
二代测序常用的方法有全基因组测序、全外显子测序、靶向基因组测序（targeted exome sequencing）、热点区测序（hotspot sequencing）。除二代测序外，确定基因组改变的其他方法还有单基因分析（如Sanger测序）、免疫组化、荧光原位杂交、亮视野原位杂交。
本文将简单介绍乳腺癌的分子分类及其在临床的应用，并介绍乳腺肿瘤中目前来说最有临床意义的体细胞性遗传学改变，后者包括如何检测相关改变、具体信息如何用于组织学分类的优化、提供靶向治疗方案、确定耐药机制。
乳腺癌分子分类
乳腺肿瘤的异质性在开创性基因表达研究中得到了经典的展示，由此才有了乳腺癌分子分类的几种独特亚型：管腔A（lumina A）、管腔B（luminal B）、基底样、HER2过表达；前两者均主要表达ER，基底样则多为ER、PR、HER2阴性。需要注意的是，这一分子分类方案与根据免疫组化ER、PR、HER2及Ki67、基底型CK表达结果进行的分类一致。
该分子分类每一种之间也有异质性，具体来说，尽管根据免疫组化和/或荧光原位杂交结果，大部分乳腺癌为HER阳性，对应于HER2过表达型分子分类，但其中也有部分会归为其他分子分型。
后续Lehmann等人又提出了三阴型乳腺癌分子类型，其中具体包括富于不同基因网络的6种情况，分别为：（1）基底样1型（细胞黏附及DMA损伤应答）；（2）基底样2型（生长因子）；（3）免疫调节型（免疫信号）；（4）间质型（上皮间质转化）；（5）间质干细胞样（间质干细胞）；（6）管腔AR（luminal基因及AR）。重要的是，不同类型的三阴型乳腺癌在基因水平也是不同的，且可能具有不同的治疗意义。比如管腔AR型肿瘤多见的突变一般见于管腔型肿瘤，如涉及PI3K通路的基因，体外研究报道提示可能可以自相关抑制剂治疗获益；而PD-1和PD-L1基因表达水平在免疫调节亚型是显著升高的，提示该组肿瘤可能对检查点抑制剂治疗敏感。
乳腺癌细化分类及与临床研究中分子分层的整合，相关研究正在进行中。
乳腺肿瘤中具有重要诊断意义的体细胞性改变
乳腺癌的异质性，在组织学层面非常显著；不过，大部分乳腺癌仍属浸润性导管癌-非特殊类型或浸润性小叶癌，此外还有20多种特殊组织学类型。最近关于特殊组织学类型乳腺癌的研究表明，其中部分具有病理性遗传学改变或病种特异性遗传学改变，很多有可能用于诊断；详见表1。
表1. 乳腺肿瘤中具有诊断意义的体细胞性改变
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基因 |
改变 |
描述 |
检测方法 |
意义 |
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CDH1 |
截短突变，杂合性缺失，启动子超甲基化 |
位于16q22，编码E-cadherin，是一种细胞内黏附蛋白 |
免疫组化，单基因分析，二代测序 |
诊断小叶癌 |
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ETV6-NTRK3 |
易位 |
t(12;15)(p13;q25)导致ETV6-NTRK3基因融合 |
FISH，二代测序，免疫组化pan-TRK |
诊断分泌性癌 |
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MYB-NF1B
MYBL1
MYB |
易位，重排，基因扩增 |
t(6;9)(q22-23;p23-24)，导致MYB-NF1B基因融合；涉及MYBL1的基因融合，MYB基因扩增 |
FISH，二代测序，免疫组化MYB |
诊断腺样囊性癌 |
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IDH2 |
R172热点突变，同时有PI3K-AKT信号通路中基因的突变 |
注释于（maps to）15q26.1，编码线粒体异柠檬酸脱氢酶 |
免疫组化，单基因分析，二代测序 |
对于伴极向翻转的高细胞癌高度敏感和特异 |
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HRAS |
Q61热点突变，常同时有PI3K-AKT通路中基因的突变 |
位于11p15.1，编码GTP酶 |
免疫组化，单基因分析，二代测序 |
对于ER阴性腺肌上皮瘤来说，中等程度敏感，高度特异 |
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HMGA2或PLAG1 |
重排 |
基因融合，涉及HMGA2（12q14.3；转录调控因子）或PLAG1（8q12.1；转录因子） |
FISH，二代测序 |
诊断多个解剖部位的多形性腺瘤，也包括乳腺 |
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CRTC1-MAML2 |
易位 |
t(11;19)(q14-21;p12-13)，导致CRTC1-MAML2基因融合 |
FISH，二代测序 |
诊断多个解剖部位的黏液表皮样癌，也包括乳腺 |
未完待续
参考文献
Ross DS, Pareja F. Molecular Pathology of Breast Tumors: Diagnostic and Actionable Genetic Alterations. Surg Pathol Clin. 2021;14(3):455-471.
doi:10.1016/j.path.2021.05.009