引言

肝硬化样肝细胞癌属于肝细胞癌的罕见亚型，临床病理方面有自己的独特表现；不过，关于该亚型肝细胞癌的分子生物学所知尚少；比如这么多的肿瘤结节是转移性/卫星结节还是多个独立原发灶、这一亚型是否具有独特分子生物学机制。ayo医学中心病理专家Van等人就该亚型肝细胞的分子特征进行了相关研究。

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肝硬化样（cirrhosis-like）肝细胞癌属于肝细胞癌的罕见亚型，临床多见于男性，平均年龄约60岁。这一类型的肝细胞癌多见于诸多慢性肝病所致的肝硬化背景下。一般来说，这一亚型的肝细胞癌在肝移植前的影像学检查、甚至是大体检查时无法确定，因为的确非常类似肝硬化时候的再生性结节，因此一般只能是组织学检查才可确诊。

肝硬化样肝细胞癌大体表现为至少20个、甚至一千个以上的、不足1cm的肿瘤结节，并混有肝硬化再生性结节。其组织学表现从梁状、至假腺样均可，伴包裹结节的纤维条带。整个肿瘤内均常见脉管侵犯。分化程度从高分化至低分化均可，也可出现透明细胞改变、脂肪变性、胆汁淤积、气球样变、Mallory-Denk小体。

文献中报道，这一肿瘤在肝移植情况下的复发率为50%，且在确诊的同时常见广泛转移或肝主静脉、门静脉的受累。不过，关于该亚型肝细胞癌的分子生物学所知尚少；比如这么多的肿瘤结节是转移性/卫星结节还是多个独立原发灶、这一亚型是否具有独特分子生物学机制。

有鉴于此，Mayo医学中心病理专家Van等人选择2010年至2019年间在肝移植中诊断的5例肝硬化样肝细胞癌病例，分析了其临床病理特征和转录特征，发现该组肿瘤具有独特临床病理表现，且与其特殊的基因表达谱有关。为帮助大家更好的了解相关问题，我们将该文要点编译介绍如下。

纳入研究的5个病例，组织学均可见肝硬化样肝细胞癌的典型组织形态学，即大量周围有环状纤维束的浸润性结节。5个病例均为中分化，且均有显著的脉管侵犯。

图1. 肝硬化样肝细胞癌的组织形态学表现：多个肿瘤性结节、周边有纤维束（A），可见显著假腺样结构（B），并有淋巴-血管侵犯（C）。

基因表达研究表明，肝硬化样肝细胞癌的基因表达谱不同于其他类型肝细胞癌。具体来说，除1例因核酸质量无法检测外，其余4例的基因表达谱与脂肪性肝炎性（steatohepatitic）肝细胞癌、纤维板层型肝癌（fibrolamellar carcinoma）的表达谱不同；且这4例的基因表达谱与TCGA数据库中424例肝细胞癌的表达也不同。

该研究还结合基因表达差异、等位基因变异比较、基因融合比较来评估了单个病例肿瘤结节的克隆性；结果支持同一病例内肿瘤结节为单克隆性。

该组肿瘤未见肝细胞癌常见突变基因的频发突变，具体如β-catenin、APC、AXIN1、TP53、JAK1、SALL-4、ARID1A、ARID2、MLL基因家族。由于RNA测序仅评估外显子内的突变，因此未能评估TERT启动子突变情况。致病通路分析，多个肿瘤发生通路中未见明显上调或下调。

作者根据肿瘤组织和非肿瘤性肝实质基因表达的差异将肿瘤中的肝细胞和小叶中1-3区的肝细胞对应起来。具体来说，肝小叶可以根据肝细胞的代谢功能分为3个区：1区的肝细胞多见ASS-1、FABP1、SDS、HAL的表达上调，3区的肝细胞多见GLUL、CYP2E1、SLC1A2、OAT的表达上调，而2区则是有上述基因表达、但并无显著上调。研究结果表明，肿瘤细胞的相关基因表达相比背景中非肿瘤性肝细胞来说，3区或1区标记无显著升高；也就是说从基因表达角度来说，肿瘤性肝细胞与1区或3区肝细胞并不相同，而是和2区肝细胞较为相似。

进一步分析表明，肝硬化样肝细胞癌中与基质降解、侵袭性相关的基因表达异常；其中显著过表达的基因有三个：ASPM、MMP11、MMP16。其他与基质降解相关的基因也有上调，但并未达统计学显著意义，如MMP9、MMP14、MMP12。与此一致，下述与黏附性和基质金属蛋白酶相关的基因下调，但并未达到统计学显著意义：CDH1、TIMP2；这些基因是促进细胞黏附、抑制基质降解的。

本文还计算了肿瘤突变负荷，每百万碱基的突变负荷数为6.75个单核苷酸变异。

总之，本文通过分子证据证实了肝硬化样肝细胞癌是一种独特的肝细胞癌亚型，比如基质降解、肿瘤浸润方面的基因上调，瘤细胞的分子特征与肝小叶1区或3区肝细胞并不相同；其诸多肿瘤结节可能是单一克隆而不是独立的多原发。

全文完

参考文献

Van Treeck BJ, Moreira RK, Mounajjed T, et al. Transcriptomic Analysis of Cirrhosis-Like Hepatocellular Carcinoma Reveals Distinct Molecular Characteristics and Pathologic Staging Implications. Am J Clin Pathol. 2022;aqac125.

doi:10.1093/ajcp/aqac125

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