编译整理：强子

引言

骨髓标本中发现淋巴细胞簇是较为常见，对病理医师可能构成诊断挑战。反应性聚集和肿瘤聚集之间的区别具有重要临床意义。尽管目前临床实验室可以使用许多检测方式，例如免疫组织化学、流式细胞术和分子研究，但适当利用这些方式并了解它们的潜在缺陷非常重要。本文侧重于有助于区分良性和恶性淋巴聚集的循证标准，并讨论用于此目的的辅助检查的优点、缺点和有限性。

通过此前文献学习，我们已经初步了解了骨髓内存在的淋巴细胞簇相关定义等知识点，并详尽介绍了反应性淋巴细胞簇。不过，骨髓中存在淋巴细胞簇的情况下，必须注意肿瘤性淋巴细胞累及骨髓的可能性。

推荐阅读

病理医师、血液病理医师、病理技师、病理学教师、临床医师、肿瘤科医师、血液科医师、规培学员、在校医学生、患者、健康人群。

肿瘤性淋巴细胞簇

骨髓中存在淋巴细胞簇的情况下，必须注意肿瘤性淋巴细胞累及骨髓的可能性，其具体几率与淋巴瘤的类型有关，详见表3。

表3. 常见淋巴瘤累及骨髓的几率

肿瘤性病变侵及骨髓时，淋巴细胞的分布及形态学表现可为准确判定淋巴瘤类型提供重要信息。淋巴瘤累及骨髓时，主要形态学模式有：局灶结节型、小梁旁型、间质型、弥漫型。局灶结节型和小梁旁型的特点是致密淋巴细胞、类似反应性淋巴细胞簇，这两种情况常见于下述淋巴瘤：滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞学白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤-非特殊类型、血管免疫母T细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤等。

反应性及肿瘤性淋巴细胞簇的鉴别，需形态学特征、免疫组化结果与辅助检查结果密切结合才可以，具体包括流式细胞学、克隆性分析等，并注意结合临床特征及相关病史。

肿瘤性淋巴细胞簇形态学表现及与良性淋巴细胞簇的比较

形态学上，良性淋巴细胞簇一般在小梁间隙内随机分布。尽管良性淋巴细胞簇极端情况下也可见于小梁中，但“紧贴”小梁旁的分布、且细胞簇形态与小梁轮廓一致时可能会考虑到淋巴瘤，因为大部分滤泡性淋巴瘤病例中可见这一模式。

反应性淋巴细胞簇体积小（<600μm），且边界清楚，并无“溢出”的淋巴细胞。相反，恶性淋巴细胞簇为多灶性、较大，边界呈浸润性，且可围绕正常骨髓成分（如巨核细胞）。详见表4。

表4. 良性及肿瘤性淋巴细胞簇鉴别标准

备注：该表中关于克隆性的定义，具体如下：

1. 流式细胞学中的单克隆性：（a）B细胞为免疫球蛋白轻链限制性；（b）β链可变区异常，或αβT细胞上表达单型性TRBC1；（C）NK细胞上KIR异常；

2. 分子证据。

不过，需要特别指出的是，文献中报道的淋巴细胞簇直径600μm的阈值不要认为是完全精准的，实际上从某一方面来说是让血液病理医师有个初步判读而已。因此，这一数据必须结合其他指标并结合临床情况进行判读。

关于免疫组化、流式细胞、分子检测在相关鉴别中的应用细节，请参阅原文。

实际工作中的淋巴细胞簇

淋巴瘤首诊于骨髓

个别情况下会遇到形态学或免疫表型可疑的淋巴细胞簇，此时即使无淋巴增殖性病变病史也一定要进一步综合分析。一般说来，标本质量好的情况下，侵袭性淋巴瘤（如Burkitt淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤等）不难确诊，因为会有显著的、常为弥漫性浸润的大而多形性细胞。侵袭性淋巴瘤的首诊一般罕见于骨髓标本，因为这类患者活检时一般已有形成肿物的病变。相反，低级别淋巴瘤首先意料之外的出现在骨髓中则并不少见；综合分析形态学、临床情况及辅助检查结果（流式细胞学、分子、细胞遗传学等）非常关键。

某些形态学对于后续恰当辅助检查的选择很有帮助，如淋巴细胞簇的分布及模式；有时较为敏感的辅助检查结果会为血液病理医师带来其他解读挑战，比如，相当一部分骨髓标本中会偶见少量免疫表型不典型的B细胞和T细胞。已有报道称，在3054例骨髓活检标本中，流式细胞学检测中有1.3%检出了极少量单克隆B细胞群。这种情况下，由于这少量细胞成分的临床意义不明，因此密切结合形态学、免疫组化及其他可能的检测结果就极为关键了。

利妥昔单抗及新型免疫治疗药物治疗后的评估

新型免疫治疗药物的应用，为骨髓标本的解读带来了更多复杂问题，因为这类药物有很多会影响淋巴细胞的形态及免疫表型。比如，利妥昔单抗会导致B细胞、也包括残余淋巴瘤的细胞中CD20阳性表达减少。根据对18例患者的研究，这一现象在病变持续病例中可高达56%。这种情况下通过CD20免疫组化来确定是残余B细胞淋巴瘤、还是B细胞淋巴细胞簇即使不是不可能、也是非常困难的。因此如果在淋巴细胞簇中无CD20阳性细胞，则必须加其他B细胞标记（如CD19、CD22、CD79a、PAX5等）来进一步检测。

对于侵袭性和/或进展期/复发性淋巴瘤或白血病患者来说，目前还有几种其他的新型免疫治疗方案，如针对CD20的奥法木单抗（ofatumumab）及奥托珠单抗（obinutuzumab）、针对CD52的阿仑单抗（alemtuzumab）、针对CD22的依帕珠单抗（epratuzumab）、针对CD19的博纳吐单抗（blinatumomab）及CART治疗。这类病例中，需用一组B细胞标记来评估骨髓中的残余病变。比如，关于106例CD19靶向治疗（博纳吐单抗及CART）的B细胞急性淋巴母细胞白血病患者中，CD19阳性完全缺失的残余病变可通过其他B细胞标记（如CD79a、CD22）的流式细胞学而检出。

类似问题也可能出现于其他免疫治疗中，一定要牢记的是：最终诊断必须是形态学、免疫组化、流式细胞学、分子检测和临床情况的综合分析。

小结

骨髓标本中查见淋巴细胞簇，应考虑包括肿瘤性及反应性或良性病变在内的诸多可能；

目前有诸多可以给病理医师提供帮助的辅助检查，详尽了解各自的优缺点、应用陷阱，有助于避免误诊误判；

辅助检查的需求，应该以形态学判读为基础；相应检测的结果也必须结合临床及形态学表现进行解读。

全文完

参考文献

Maccio U, Rets AV. Lymphoid aggregates in bone marrow: a diagnostic pitfall. J Clin Pathol. 2022;jclinpath-2022-208174.

doi:10.1136/jclinpath-2022-208174