引言

食管及染色体不稳定型胃腺癌中的高度不稳定状态可导致后期肿瘤性病变及浸润性癌中遗传学特征的显著异质性。这种异质性可能涉及了有靶向潜能的致癌驱动因素。如何根据病变的组织学表现、解剖部位、病理生物学标记来选择靶向治疗方案并关注耐受问题，值得我们学习和研究。

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食管及胃腺癌的肿瘤内遗传异质性

如前所述，食管腺癌和染色体不稳定型胃腺癌是源自常见早期TP53突变的癌前病变；在此基础上，后续出现非整倍体及正常染色质的显著紊乱。目前认为，这一过程可能是这类癌中获得致癌信号的主要原因，即进展过程的后期致癌基因出现高水平扩增。这与其他部位的胃肠腺癌是不同的，它们中重要致癌基因的活性突变相对发生于病变进展的早期；比如，结肠或胰腺的腺癌中KRAS突变就是如此。

食管及染色体不稳定型胃腺癌中的高度不稳定状态可导致后期肿瘤性病变及浸润性癌中遗传学特征的显著异质性。最近有几项研究对多个部位的原发及转移性肿瘤测序结果进行了探索，发现有高度异质性。这种异质性可能涉及了有靶向潜能的致癌驱动因素。有研究发现配对的原发和转移标本中，近半数患者致病性遗传学改变有差异。对靶向治疗的主要靶点RTKs中激活改变进行研究，发现半数以上患者的结果并不一致。重要驱动基因的异质性可能是该组病变中精准医学/靶向治疗失败的主要原因，且指明了临床实践中需仔细选择标本的重要性。也有些建议提出，血浆循环肿瘤DNA测序对于靶向治疗效果来说可能是更好的预测因素。

上消化道癌的精准医学

随着对上消化道癌分子机制了解的进一步深入，已有诸多有效、且耐受性更好的靶向治疗方案出现，如免疫治疗已经超越细胞毒性化疗而取得了显著成就，详见表2。不过，目前来说，这些治疗方案中很多只是取得了一点成就而已。因此，进一步探索遗传学异质性及其他耐药机制对于改进治疗方案来说具有重要意义。

表2. 胃食管癌已获批的靶向治疗方案概述

基因组学及其临床应用已显著改变了癌症治疗。目前，癌的分子特征对于临床治疗决策来说具有重要意义，与解剖学位置和组织学一样关键。尤其需要指出的是，详尽测序研究已发现胃食管的癌在分子机制方面有某些共同之处。

最常见的染色体不稳定型胃食管癌中，生长因子信号通路活化是其共同点。因此针对该信号通路的靶向治疗已有了较好的临床转化。胃食管癌中10-30%有HER2/ERBB2的过表达或扩增。标志性的ToGA试验用针对HER2的单克隆抗体曲妥珠单抗检测了在HER2阳性（免疫组化3+或FISH阳性）胃食管交界处腺癌及胃腺癌中的效果。尽管该研究中未纳入食管癌患者，但由于胃腺癌和食管腺癌在分子机制方面的相似性、二者HER2阳性率的相似性，因此相关结果也适用于进展期食管癌患者。曲妥珠单抗加入化疗用于一线治疗，显著改善生存数据，目前已成为HER2阳性患者的标准治疗方案。

二线治疗的情况下，针对VEGF信号通路的靶向治疗已证实临床有效，尤其阻断VEGFR2的单克隆抗体雷莫芦单抗已在两项III期临床研究中发现优于单一化疗。第一项研究REGARD表明雷莫芦单抗二线用于胃及胃食管交界处腺癌要优于安慰剂；RAINBOW研究也发现雷莫芦单抗加入单药紫杉醇化疗用于胃和胃食管交界处腺癌二线情况下获得临床改善。此外，如前所述，鉴于食管腺癌与胃腺癌、胃食管交界处腺癌的相似性，这些结果已外推至应用于食管腺癌。与曲妥珠单抗不同的是，雷莫芦单抗已批准用于此前未经生物标记检测的胃食管腺癌。

目前有两种药物仅获批用于进展期胃食管癌的靶向治疗。也有多项其他通路的研究，但未能证实临床有效。尚需更多研究来发现更好的靶向制剂，同时阐明新的预测方案、并筛选最可能由该类治疗获益的患者。最近，一种新制剂获得了FDA的突破性治疗资格，即Fam-曲妥珠单抗-deruxtecan，这是一种HER抗体-药物偶联的制剂，临床已证实在一组此前深度治疗过（heavily pretreated）的HER2阳性胃/胃食管交界处腺癌患者有效。这一颇具前景的新型药物表明，靶向药物相比细胞毒性药物来说可能不仅可以改善生存，还可做到较少治疗相关毒性。

鉴于长期损伤可以导致胃食管癌的发生，具体如食管鳞状细胞癌中的吸烟因素、食管腺癌中的胃酸反流因素、胃腺癌中的幽门螺杆菌感染，因此这类癌中有体细胞性突变的蓄积也不是什么奇怪的事情。这些遗传学改变可能会产生新抗原（neoantigens），最终由免疫系统通过癌症免疫监测而识别。因此，免疫治疗及专门针对PD-1受体而阻断免疫抑制配体（PD-L1、PD-L2）的治疗已获批用于胃食管癌的治疗。这类制剂的第一种药物派姆单抗在美国已批准用于结合CPS评分筛选出PD-L1表达水平较高的患者，且有效可能性较高。

对于胃食管腺癌来说，鉴于KEYNOTE-061研究发现CPS≥1的患者二线治疗无明显获益，因此派姆单抗获批用于三线治疗。根据KEYNOTE-181研究的结果，派姆单抗也已获批用于此前一次或多次治疗（如二线治疗）后进展、PD-L1表达水平高（CPS≥10）的食管鳞状细胞癌患者。此外，该药还获批用于明确有错配修复缺陷（微卫星高度不稳定）或肿瘤突变负荷高（≥10个突变/百万碱基）的任意组织学表现实体性肿瘤，即与组织学表现无关。

与派姆单抗作用机制类似的第二种免疫治疗药物纳武单抗，在美国已获批用于食管鳞状细胞癌的二线治疗而无需考虑PD-L1水平，这是根据ATTRACTION-3试验结果做出的。这类免疫治疗方案不仅为胃食管癌患者提供了更安全的治疗方案，也改变了癌症治疗的根本方法。关于这类药物联合系统治疗的相关研究，有些正在进行，有些已经完成。FDA最近批准了其多种应用就是免疫治疗极具前景的证据。

对于转移性病变来说，免疫治疗已获批联合化疗药物一起应用，这也是根据多项相关研究做出的结论。实际上，目前免疫治疗也倾向于用于HER2阳性患者。此外，免疫治疗也已获批用于治愈目的的三联治疗（tri-modality therapy）后辅助治疗。

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参考文献

Stachler MD, Jin RU. Molecular Pathology of Gastroesophageal Cancer. Surg Pathol Clin. 2021;14(3):443-453.

doi:10.1016/j.path.2021.05.008