引言
骨髓标本中发现淋巴细胞簇是较为常见，对病理医师可能构成诊断挑战。反应性聚集和肿瘤聚集之间的区别具有重要临床意义。尽管目前临床实验室可以使用许多检测方式，例如免疫组织化学、流式细胞术和分子研究，但适当利用这些方式并了解它们的潜在缺陷非常重要。本文侧重于有助于区分良性和恶性淋巴聚集的循证标准，并讨论用于此目的的辅助检查的优点、缺点和有限性。
如前所述，骨髓中的淋巴细胞簇并非仅见于肿瘤性病变。本期请看关于骨髓增生性病变中的淋巴细胞簇相关知识点编译。
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骨髓增生性病变中的淋巴细胞簇
淋巴细胞簇常见与骨髓增生性病变有关，尤其是原发性骨髓纤维化及真性红细胞增多症。这两种情况下淋巴细胞簇的检出率可高达20%。系统性肥大细胞增多症中也常见淋巴细胞簇增多。另一众所周知的相关病变是骨髓增生异常综合征，其中淋巴细胞簇的检出率约10%，不同研究中的结果从2.5%至25%不等。重要的是，有研究表明骨髓增生异常综合征中的淋巴细胞簇并无预后意义。
非肿瘤性淋巴细胞簇也可见于49%的POEMS综合征患者（一种与浆细胞病有关的多系统病变，临床上以多发性周围神经病【polyneuropathy】、脏器肿大【organomegaly、内分泌障碍【endocrinopathy】、单克隆蛋白【monoclonal protein】血症和皮肤病变【skin changes】为特征，取各种病变术语英文字首组合命名；译者注）。这种情况下的淋巴细胞簇为B细胞和T细胞混合而成，一般周围有浆细胞围绕，更多见于λ轻链限制性的情况下，罕见于κ轻链限制性或多态性轻链蛋白表达情况下。
骨髓中淋巴细胞簇还可见于TEMPI综合征（除前述POEMS综合征外、与浆细胞肿瘤相关的另一种副肿瘤综合征，其特征是毛细血管扩张【telangiectasia】、促红细胞生成素增高和红细胞增多症【elevated erythropoietin and erythrocytosis】、单克隆丙种球蛋白病【monoclonal gammopathy】、肾脏周围积液【perirenal fluid collection】、肺内分流【intrapulmonary shunting】；译者注）。还有一例特发性高嗜酸性粒细胞综合征（idiopathic hypereosinophilic syndrome）患者中报道伴数个T细胞为主的淋巴细胞簇。
早已明确，良性淋巴细胞簇与免疫性/自身免疫性病变、炎症性病变、系统性感染（HIV、HCV）、HBV、分枝杆菌、诸多真菌及细菌、巨细胞病毒）、某些治疗、骨髓再生障碍有关。这样的情况下，淋巴细胞簇一般并无提示具体原因的形态学特征；因此必须密切联系临床病史。某些情况下，尽管淋巴细胞簇表现为反应性，但可出现非典型形态学特征、因此会考虑到肿瘤性病变可能。比如HIV感染情况下的淋巴细胞簇应结合具体情况进行解读：首先，进展期HIV显著提高淋巴瘤的发生风险，可高达12%；其次，HIV阳性患者的淋巴细胞簇可表现出非典型特征，如形态更为显著，体积更大，境界不清，且可有非典型、细胞核轮廓不规则的较大淋巴细胞。组织细胞增生及肉芽肿形成可非常类似经典型霍奇金淋巴瘤累及骨髓。
图1. 一例浆细胞病及多发性硬化患者的淋巴细胞簇，形态学为小梁旁的体积大、境界不清、非典型表现，主要为T细胞构成。（左为HE，中为CD3，右为CD20）。
有研究报道了28例多中心性Castleman病，其中高达18%的骨髓标本可见淋巴细胞簇，一般为B细胞和T细胞混杂而成，但仅一例免疫组化证实有HHV8阳性。
一项108例已知有自身免疫性疾病的骨髓活检标本大型研究中，作者证实有淋巴细胞簇的存在。淋巴细胞簇更多见于系统性红斑狼疮及类风湿性关节炎，各自比例可高达40%、20%。该结果与此前研究一致。此外，富于T细胞、但主要为CD4/CD8双阴性T细胞的淋巴细胞簇是伴种系性FAS突变自身免疫性淋巴增生综合征中的常见现象。
已知某些药物可能与淋巴细胞簇有关，尤其是利妥昔单抗治疗患者中。这一广泛应用的抗CD20制剂导致的淋巴细胞簇完全为T细胞构成，形态学可能会被误判为淋巴瘤残余。需要注意的是，CAR-T治疗也已发现可导致CD8阳性T细胞浸润的增多，其中也包括富于T细胞的淋巴细胞簇。这些情况下，加做免疫组化可能会有帮助。淋巴细胞簇还可见于吸烟患者，已有人提出吸烟会导致某些细胞因子的增加、可能有助于淋巴细胞簇的形成。
图2. 一例有慢性淋巴细胞性白血病病史、CAR-T治疗后患者的淋巴细胞簇，完全为T细胞构成；本例其他B细胞标记免疫组化及流式细胞学检测也均未见B细胞残余。（左为HE，中为CD3，右为CD20）。
除前面所说的淋巴细胞簇模式外，最近还有几种和骨髓中淋巴细胞数量增多的情况得以识别，详见表2；该部分更多细节，请参阅原文。
表2. 淋巴组织增生重要特征概述
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流行病学 |
临床及实验室特点 |
形态学 |
鉴别诊断 |
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持续性多克隆B细胞增多症 |
中年女性，吸烟者 |
大部分无症状；脾肿大（10%）；外周淋巴细胞绝对值升高；多态性IgM升高；与HLA-DR7有关 |
双核淋巴细胞；免疫表型：IgM/IgD+/CD27+；CD5- |
B细胞淋巴瘤 |
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多形性反应性淋巴组织增生 |
任意年龄；与多种情况有关（如恶性肿瘤，骨髓移植，化疗，感染，自身免疫性疾病） |
取决于潜在病变 |
淋巴细胞数量增多，淋巴细胞簇增多；多形性淋巴细胞；伴浆细胞、免疫母细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞及组织细胞；无免疫表型方面的异常 |
原始血细胞增生；化疗后持续性淋巴母细胞性白血病 |
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系统性多克隆B免疫母细胞增生 |
极罕见；中年或老年 |
淋巴结肿大，B组症状，肝脾肿大；淋巴细胞绝对值增高；外周血中出现免疫母细胞及浆细胞样细胞；多形性高丙种球蛋白血症 |
骨髓中细胞数量增多；免疫表型无异常；B细胞或T细胞克隆为阴性 |
浆细胞肿瘤；浆母细胞淋巴瘤 |
未完待续
参考文献
Maccio U, Rets AV. Lymphoid aggregates in bone marrow: a diagnostic pitfall. J Clin Pathol. 2022;jclinpath-2022-208174.
doi:10.1136/jclinpath-2022-208174