引言

胶质瘤是成人及儿童脑部原发肿瘤中最常见的瘤种。对该组肿瘤的分子研究，已大大提高了我们的诊断准确性以及预后判断能力。近期我们将根据《Surg Pathol Clin》杂志综述文章，为大家编译介绍胶质瘤分子病理相关知识点。

关键词
IDH1/2 突变 ATRX 突变 组蛋白 H3 K27M 突变 1p19q 丢失 BRAF 融合 BRAF V600E 突变

提要
异柠檬酸脱氢酶 1/2 (IDH1/2) 突变状态和 1p19q 染色体臂状态对于准确分类成人弥漫性胶质瘤至关重要。
IDH1/2 突变的肿瘤比野生型肿瘤具有显着更好的结果。
在缺乏诊断性组织学特征的情况下，胶质母细胞瘤的诊断可以仅基于特征性分子特征。
高级别小儿神经胶质瘤的特征是具有 K27M 或 G34 突变的组蛋白 H3 突变。
儿科低级别神经胶质瘤最常通过 BRAF 基因融合或点突变显示 MAPK 通路改变。

概述

70岁以下人群中，中枢神经系统原发肿瘤仅占原发癌的2%，但在因癌导致的死亡中所占比例却为7%。0-14岁儿童中，脑肿瘤是第二常见的癌症类型，且儿童癌相关死亡中的首要原因。脑原发肿瘤中胶质瘤约占所有中枢神经系统原发肿瘤的26%。生物学行为方面，胶质瘤的差异较大，自相对良性、缓慢生长、境界清楚至快速侵袭性生长、弥漫浸润性表现均可。

胶质瘤，即起源于中枢神经系统胶质细胞的肿瘤。目前来说，其分类还主要是根据组织病理学表现，即瘤细胞像哪种对应的正常成分，具体分为星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤。不过，分子病理的介入已显著影响了病理层面对该组瘤种的认识。具体如：IDH1/2突变、且有ATRX及TP53突变，是弥漫性星形细胞瘤的特征；IDH1/2突变、且有1p19q缺失，是少突胶质细胞瘤的特征；受体酪氨酸激酶基因局灶扩增、TERT启动子突变、10号及13号染色体缺失且7号染色体三体是胶质母细胞瘤的特征，可用于诊断；低级别胶质瘤中有BRAF基因的融合及突变，高级别胶质瘤中有组蛋白H3的突变，也可用于诊断。

进行分子检测鉴别胶质瘤之前，一般要结合临床及影像学特征。因为相比其他癌种来说，脑肿瘤的年龄、部位、分子遗传学特征方面有显著相关性，胶质瘤也不例外。小儿的弥漫性胶质瘤多位于中线部位，且有组蛋白H3的K27M突变；相反，较为良性的儿童胶质瘤是由MAPK通路改变所致、最常见为BRAF基因融合或点突变，且位于小脑或视路上。年龄较大儿童发生的恶性半球胶质瘤具有组蛋白H3 G34突变，而生长缓慢的皮质肿瘤多为BRAF突变所致、且为境界清楚的生长方式。年轻成人发生的弥漫性星形细胞瘤分子特征表现为三打击，即IDH1/2、TP53、ATRX突变，且以精准的顺序出现。相反，IDH1/2突变、并有染色体1p19q缺失，则是少突胶质细胞瘤的特征。少突胶质细胞瘤最常见于额叶，生长缓慢并有钙化。60岁以上的年龄较大成人中，肿瘤为IDH野生型弥漫性胶质瘤，主要是由拷贝数改变、受体酪氨酸激酶及PI3K/PTEN/AKT和Rb信号通路改变所致。IDH突变型及IDH野生型肿瘤在临床表现方面也存在显著差异：IDH突变型肿瘤更常见癫痫，出现异常出血的几率低；而IDH野生型弥漫性胶质瘤发生血栓栓塞并发症的几率较高。

分子病理特征

IDH突变的弥漫型胶质瘤

IDH1/2突变的发现，带来了对胶质瘤生物学行为理解的进步，也改变了弥漫型胶质瘤的传统分级方案。IDH1/2突变的星形细胞瘤更多见于较年轻的成人，相同分级情况下要比IDH野生型患者的预后更好。

研究表明，IDH1/2突变胶质瘤中，ATRX和TP53突变之间有显著相关性。此外，研究表明MGMT启动子甲基化与IDH1和TP53突变有关。

IDH突变型和IDH野生型肿瘤属于不同的病种，需不同于以往组织学分级方案的其他分级。为中枢神经系统肿瘤分类提供分子信息及实践方法委员会（Consortium to Inform Molecular and Practical Approaches to CNS Tumor Taxomomy）（非官方的世界卫生组织）工作中整合相关分子特征，提出了一个整合分类方案，将IDH突变型星形细胞瘤分为：

• 星形细胞瘤，IDH突变型，WHO分级2级：无间变性表现，核分裂活性低，无微血管增生或坏死；
• 星形细胞瘤，IDH突变型，WHO分级3级：有间变性表现，核分裂显著，无微血管增生或坏死；
• 星形细胞瘤，IDH突变型，WHO分级4级：有微血管增生或坏死，或有CDKN2A/B的纯合型缺失。

CDKN2A/B纯合型缺失整合入4级的分类，是由于这一特征与IDH突变型星形细胞瘤患者生存期缩短有显著相关性。该建议中对IDH突变型IV级肿瘤并未保留胶质母细胞瘤的名称。

少突胶质细胞瘤是弥漫型胶质瘤的一部分，主要见于50-60岁患者的大脑两半球。世界卫生组织将其分为2级或3级肿瘤。研究表明，少突胶质细胞瘤发生过程中的初始事件之一就是IDH1/2突变，甚至在1p/19q的缺失之前。确定IDH1或IDH2突变后，同时有1p/19q的缺失，是2016年版世界卫生组织分类中诊断少突胶质细胞瘤的要求。1p/19q的共缺失可能与FUBP1及CIC同时存在失活突变有关，二者是分别位于1p和19q的肿瘤抑制基因。FUBP1和CIC同时存在突变，是少突胶质细胞瘤所特有，在其他中枢神经系统肿瘤中罕见。少突胶质细胞瘤中的其他突变还有：约80%的肿瘤存在TERT启动子突变，且与ATRX突变互斥存在。

1p19q的缺失是少突胶质细胞瘤的定义性特征。大部分肿瘤缺失的是1q的两条染色体臂、1p的1条染色体臂、19p的两条染色体臂、19q的一条染色体臂，部分肿瘤会同时有伴多体性的缺失，且1p：1q和19p：19q的比例不一（原文如此，译者注）。这种相对的缺失或超级缺失（supeloss）与肿瘤的快速进展有关。1p/19q的缺失同时伴多倍体与不良预后、病变发生时候年龄较轻、组织学分级较高、无进展生存和总生存较差有关。最近有纳入333例的大规模多机构研究证实多倍体对预后有不利影响。少突胶质细胞瘤中CDKN2A/B缺失及PIK3CA改变也偶见于高级别肿瘤。

IDH1/2与星形细胞瘤中的ATRX/TP53突变、或与少突胶质细胞瘤中1p19q缺失有显著相关，导致无法分类的弥漫性胶质瘤数量显著减少。不过，少突胶质细胞瘤一般很少需分子检测支持，一般不建议进行分子检测。

免疫组化可用于检测IDH1 R132H突变，通过突变特异性抗体，IDH突变型胶质瘤中阳性率为80-90%。其他IDH1/2突变较为少见，但具有同等重要的预后意义，需通过基因测序检出。免疫组化还可用于检出ATRX表达缺失，且p53强阳性着色可提示TP53突变；不过，常有的抗体并非突变特异性，可能还需分子检测证实。

1p和19q的状态评估是各实验室公认的检测，FISH、PCR检测杂合性缺失、二代测序、基因分型、甲基化分析等，都可以提供1p19q的状态。需要注意的是，分析1p9q的染色体臂时，评估的是染色体1p和19q的共同缺失，因为单一的19q缺失常见于星形细胞瘤，1p的局灶缺失常见于IDH野生型胶质母细胞瘤。

图1. 低级别和高级别星形细胞瘤的分子特征：（A）IDH1 R132H突变特异性抗体免疫组化，瘤细胞呈强阳性表达；（B）ATRX免疫组化，浸润性胶质瘤细胞中着色缺失，正常胶质细胞和神经元中仍有着色；（C）p53免疫组化，细胞核强阳性着色，提示有突变。这一三联表现是IDH突变型胶质瘤的特征。（D）IDH野生型星形细胞瘤、胶质母细胞瘤的分子特征，包括7号染色体三体并有EGFR的局灶扩增、CDKN2A/B的纯合型缺失、10号及13号染色体单体。存在这些分子特征的勤快下，即使无高级别组织学特征，也应诊断胶质母细胞瘤。

图2. 少突胶质细胞瘤的分子特征。（A）少突胶质细胞瘤的特征是IDH1/2突变，可通过突变特异性抗体做免疫组化来诊断；此外，所有的少突胶质细胞瘤必须同时存在1p（B）及19q（C）的染色体缺失，可通过FISH或其他方法检测出来，如全基因组测序（D）。

未完待续

参考文献

Galbraith K, Snuderl M. Molecular Pathology of Gliomas. Surg Pathol Clin. 2021;14(3):379-386.

doi:10.1016/j.path.2021.05.003