对于有恶性肿瘤病史的患者来说，确定新发病灶是此前肿瘤的转移、还是新的原发肿瘤具有重要临床意义，因为其后续处理和治疗方案均有显著不同。作为病理诊断来说，形态学判读基础上加做必要的免疫组化检查，大部分情况都可以鉴别出来。不过，总有不按常理出牌的情况出现，比如甲状腺癌和肺癌都会表达TTF-1。近日，日本病理专家Takemura等人在《Histopathology》杂志发表了一例极为特殊的病例，突显了某些情况下原发和转移鉴别的复杂性。

病例展示

患者男性，34岁，因胸部X线检查异常而就诊于外院；4岁时曾有甲状腺乳头状癌。目前CT示左肺上叶5cm肿物，最近2个月快速增大；同时全肺多发小结节。左肺上叶肿物由于生长迅速，因此临床考虑为原发肺癌；其他多发结节相对稳定，考虑为甲状腺乳头状癌转移。

患者行左肺上叶切除术，并切除部分左肺下叶；切除的左肺下叶表面胸膜可见结节，病理检查证实为肺腺癌，因此考虑肺腺癌、胸膜播散。为进一步检查及治疗，就诊于本文原作者所在医院。

复阅病理资料，胸膜结节为柱状肿瘤细胞，形成腺泡状结构；胞质内有黏液。免疫组化，这些肿瘤细胞表达TTF-1（克隆号8G7G3/1）、Napsin A（克隆号TMU-Ad02），同时局灶弱阳性表达PAX-8（克隆号PAXR1）。因此，病理仍考虑为肺原发腺癌的胸膜播散。

图1. 胸膜结节形态学及免疫组化结果：肿瘤细胞胞质内有黏液，形成腺泡状生长（上），免疫组化PAX8弱阳性（中）、Napsin A阳性（下）。

肺实质背景中的多发小结节从形态学和免疫组化方面，均符合转移性甲状腺乳头状癌，如免疫组化方面TTF-1阳性、PAX-8阳性而Napsin A阴性。

图2. 肺部病灶中的小结节形态学及免疫组化结果：形态学表现符合典型的甲状腺乳头状癌（上），免疫组化PAX8弥漫强阳性（中），Napsin A阴性（下）。

鉴于该例如果诊断为肺原发腺癌胸膜播散、甲状腺乳头状癌转移且是发生于30年后的转移，实在有点罕见，因此本文原作者并未着急做出明确诊断，而是进一步对原单位所有病理资料进行了复阅。左肺上叶肿物组织学表现和肺部结节处组织学表现一致，表现为柱状及立方状细胞，形成腺样及腺泡状结构；且免疫组化特征也和肺部结节的免疫组化特征一致。不过，散在多个典型的甲状腺乳头状癌病灶、且明确位于左肺上叶肿物内！

图3. 左肺上叶较大肿物形态学所见：（A）低倍镜下，肿瘤呈腺泡状，胞质内大量黏液，符合经典肺腺癌的表现。相邻小结节为甲状腺乳头状癌的转移灶，肿瘤之外的肺实质内散在类似结节。（B）不过，该处较大肿物内也有几处转移性甲状腺乳头状癌（箭头所示），境界清楚，周边有腺癌样肿瘤成分；（C）肺腺癌样形态的肿瘤（上）与转移性甲状腺乳头状癌形态的肿瘤（下）之间，形态学差异显著，因此该结果提示转移性甲状腺乳头状癌和肺腺癌的碰撞。

综合上述情况，本文原作者推测有两种可能：（1）肺腺癌，伴肿瘤内有转移性甲状腺乳头状癌；（2）转移性甲状腺乳头状癌，其中有肺腺癌样成分。如果是后者的话，胸膜结节应该也是肺腺癌样成分而已。

对胸膜结节进行Oncomine Dx Target检测（FDA批准的赛默飞公司产品，基于二代测序、对非小细胞肺癌进行多个基因突变检测；译者注），确定有NCOA4-RET融合。对非小细胞肺癌来说，RET基因融合最常见配体为KIF5B（70-80%），其次为CCDC6，本例中的NCOA4-RET融合极为罕见。有研究称非小细胞肺癌中NCOA4-RET融合的检出率仅为1/936；而甲状腺癌中RET融合的检出率高达15%。

不过，鉴于非小细胞肺癌和甲状腺癌中都可以有RET融合，为慎重起见，本文原作者考虑对甲状腺原发癌进行基因检测以明确诊断。值得庆幸的是，30年前切除的甲状腺组织病理蜡块仍有留存！复阅组织学切片，证实为典型的甲状腺乳头状癌，且形态学和30年后肺部微小转移灶的形态表现一致；更值得庆幸的是，尽管经过了30年，该蜡块仍成功的进行了基因检测并检出了NCOA4-RET融合！

根据上述资料，该例患者最终诊断为：所有肿瘤均为甲状腺乳头状癌转移，快速生长的结节是肿瘤转化为了肺腺癌样形态。对于这种情况，本文原作者认为是放疗导致的相关转化。询问病史，患者在17岁时就有过肺部转移并行放射性碘131治疗。不过，文献中放疗所致肺腺癌中检出的RET融合配体为KIF5B、而非NCOA4。当然，本文所述NCOA4-RET融合也可能是种系突变，但文献中未见相关报道。

小结

目前，有恶性肿瘤病史的情况下，确定新发肿物为原来肿瘤的转移、还是新的原发肿瘤，主要根据前后肿瘤的形态学比较、并辅以必要的免疫组化检查。当然，这是现代病理诊断的基础。但精准医学及精准治疗的进展使得这种情况出现了改变。比如，临床实践中已经可以常规进行靶向测序来筛选适用于分子靶向治疗的患者。就本例而言，原本几乎就要做出原发肺腺癌诊断了，但NCOA4-RET融合的检出促使了进一步检查而最终确定了本例的性质。

其实，新型治疗方案也值得病理医师关注。比如肺腺癌经EGFR抑制剂或ALK酪氨酸激酶抑制剂治疗后，组织形态学转化为小细胞肺癌或鳞状细胞癌的情况早已得到了证实，前列腺癌中治疗导致转化为小细胞神经内分泌癌的情况也有报道。本例虽然未经分子靶向治疗，但多年前有过针对肺部转移性甲状腺乳头状癌行放射性碘131治疗的病史。某种意义上来说，放射性碘131和酪氨酸激酶抑制剂有一定相似性，二者都是针对的特殊细胞、对这些特殊细胞具有显著毒性效应，只是放射性碘131针对的是甲状腺滤泡上皮、酪氨酸激酶抑制剂针对的是有相应突变的细胞。因此，长期放射性碘131治疗对于肿瘤来说应该也有选择性压力，可能会导致组织形态学的转变。

参考文献

Takemura C, Kashima J, Hashimoto T, et al. A mimic of lung adenocarcinoma: a case report of histological conversion of metastatic thyroid papillary carcinoma. Histopathology. 2021;10.1111/his.14607.

doi:10.1111/his.14607