病理医师分子病理应知应会-甲状腺肿瘤篇（三）
责任编辑：王强
引言
最近几年，伴乳头状细胞核特征的非浸润性甲状腺滤泡性肿瘤“风靡江湖”，本期我们根据相关综述，从分子的角度对该肿瘤进一步剖析。
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如前所述，滤泡细胞来源的甲状腺肿瘤分为BRAF V600E样和RAS样；甲状腺结节内存在RAS突变并不能证实病变为恶性，因为这一改变可见于多种组织病理学诊断中，从腺瘤样/增生性结节、至高危型甲状腺癌均可。
有一项研究发现高达50%或更多的RAS突变甲状腺肿瘤可能可以被重新归为伴乳头状细胞核特征的非浸润性甲状腺滤泡性肿瘤（noninvasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features，NIFTP）。其实NIFTP本就是从滤泡亚型甲状腺乳头状癌中的一部分而来：因为观察到无浸润性生长的滤泡亚型乳头状癌生物学行为高度惰性而并无转移潜能，所以才又分出了NIFTP。非浸润性滤泡亚型甲状腺乳头状癌中RAS突变几率高、而浸润性肿瘤中BRAF V600E突变几率高，进一步支持相关差异。分析临床特征、形态学表现、分子特征方面的差异，才有了NIFTP这个新的名称，目的在于减少因为“癌”字而带来的心理及临床影响。
NIFTP最初提出的诊断标准有：包裹性或境界清楚的滤泡性病变，乳头状结构少于1%，瘤细胞的核非典型可以诊断为甲状腺乳头状癌（nuclear atypia diagnostic of PTC），无包膜侵犯和血管侵犯，实性生长方式不能≥30%，无肿瘤坏死，核分裂活性不高（<3个/10HPF）。后续修订的NIFTP诊断标准更为严格，如不能有乳头状结构、且无BRAF V600E突变或高危突变。这主要是因为观察到在非浸润性肿瘤采用乳头占比1%的阈值时，淋巴结转移几率为3%，且此类病例中10%会存在BRAF V600E突变。新标准也注明了分子检测并非NIFTP诊断所必需。不过，如果可能为NIFTP的肿瘤术前进行了癌基因检测、且表现为BRAF V600E样突变，也不能诊断为NIFTP：很多这样的病例广泛取材并详细镜下观察，可发现浸润或真乳头。此外，如非浸润性肿瘤具有广泛、明确的甲状腺乳头状癌核特征，此时免疫组化BRAF V600E阳性则更不支持NIFTP的诊断。还要牢记的是，部分NIFTP可有BRAF K601E突变，但与BRAF V600E不同，前者并不能排除NIFTP的诊断。
采用严格标准也会带来一个问题，就是如果乳头状结构不足1%的阈值没有改变，那么术前已知为RAS样突变而可能被归为NIFTP的病例该如何处理。最初NIFTP研究中纳入的仅仅是RAS样突变的肿瘤，且该组病例的淋巴结转移几率为0%。最近另一项研究也证实了这一点：富于NRAS Q61R突变的包裹性滤泡亚型甲状腺乳头状癌中，即使有极少许（<1%）乳头状结构，其淋巴结转移几率也是0%。此外，有高危型突变的情况下建议也不要诊断NIFTP，具体如TERT启动子突变、TP53突变；这种情况需慎重处理，且需进一步随访观察。
关于NIFTP，我们公众号曾有过相关文章编译介绍，详见《NIFTP之来龙去脉》https://mp.weixin.qq.com/s/EsTqv2-Oe0ITBttFtoRn9w
RAS突变甲状腺肿瘤中一个有趣的现象，是尽管有克隆性分子异常、但很多病例的形态学表现为腺瘤样/增生性结节，理论上被视为非肿瘤性病变。腺瘤样/增生性结节和腺瘤的显微镜下区别，很多病例中可能是武断的；不过，无明显包膜的结节、比例不一的微滤泡和巨滤泡结构、背景为甲状腺肿样腺体，这时候大部分病理医师可能都会诊断为腺瘤样/增生性结节。
腺瘤样/增生性结节可能是真正克隆性增生的研究，可追溯至二十世纪九十年代中期；最近的研究也表明，诊断为腺瘤样/增生性结节的甲状腺病变中24.3%存在其他互斥的突变，如SPOP、ZNF148、EZH1。非肿瘤性表现的结节中存在驱动性突变，说明肿瘤发生事件起自很早的时候，也支持甲状腺肿瘤发生中腺瘤-癌序贯性的概念。就RAS突变肿瘤来说，从腺瘤样/增生性结节至高危型癌的序贯过程似乎与细胞周期和凋亡、PI3K信号通路、血管生成相关的基因表达有关。此外，这一概念还允许中间分类的存在，即介于良性和恶性甲状腺肿瘤之间的情况，可以假设NIFTP就是这个过程。
未完待续
参考文献
Hernandez-Prera JC. Molecular Pathology of Thyroid Tumors: Old Problems and New Concepts. Surg Pathol Clin. 2021;14(3):493-506.
doi:10.1016/j.path.2021.05.011