骨髓标本中发现淋巴细胞簇是较为常见，对病理医师可能构成诊断挑战。反应性聚集和肿瘤聚集之间的区别具有重要临床意义。尽管目前临床实验室可以使用许多检测方式，例如免疫组织化学、流式细胞术和分子研究，但适当利用这些方式并了解它们的潜在缺陷非常重要。本文侧重于有助于区分良性和恶性淋巴聚集的循证标准，并讨论用于此目的的辅助检查的优点、缺点和有限性。

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骨髓内淋巴细胞簇的定义

淋巴细胞是造血过程中骨髓的正常细胞成分。成人骨髓细胞中，淋巴细胞占比高达20%-35%。一般淋巴细胞在骨髓中随机散在，但部分情况下可聚集在一起、形成淋巴细胞簇。

文献报道，骨髓活检标本中良性淋巴细胞簇的检出比例1%至13%不等。数据差异如此之大，可能是研究人群的差异所致，因为骨髓中淋巴细胞簇的检出率会随着年龄增大而增加。大规模尸检研究中，40岁以上人群中，美国人的淋巴细胞簇检出率26.5%，日本人的淋巴细胞簇检出率18.9%；70岁以上人群中，两国人的检出率分别达到了45.2%、35.1%。此外，女性的淋巴细胞簇检出率总体高于男性，美国男女性的检出率分别为35.1%、41.5%，日本男女性的检出率分别为15.2%、18.7%。

骨髓活检标本光镜检查，良性淋巴细胞簇主要有三种表现方式：（1）单一结节状细胞簇；（2）伴生发中心的良性次级淋巴滤泡；（3）结节状淋巴组织增生。

单一结节状细胞簇是小的成熟表现淋巴细胞、混有少量成纤维网状细胞构成，有时会有浆细胞、嗜酸性粒细胞及肥大细胞。少见情况下，淋巴细胞簇会有生发中心，细胞学表现与淋巴结或黏膜相关淋巴组织中的次级淋巴滤泡无法区分。“结节状淋巴组织增生”则有定量要求，即每低倍视野（10倍物镜）下有≥4非淋巴细胞簇，或任一淋巴细胞簇的最大径超过600μm。

反应性淋巴细胞簇

反应性淋巴细胞簇内，有比例不一的B细胞和T细胞；一般T细胞数量多于B细胞，二者比例约为4-5:1。根据免疫组化CD20、CD3检测中B细胞与T细胞的相对数量、分布，已有研究提出了淋巴细胞簇的几种不同模式。从T细胞的角度来说，模式1是T细胞为主；模式2是T细胞和B细胞随机混杂；模式3表现为以T细胞为核心、周边围绕少量B细胞。富于B细胞的模式有：B细胞为核心、周边围绕T细胞的模式4；主要为B细胞构成的模式5。

图1. （A）一例骨髓增生异常综合征患者中的淋巴细胞簇，模式1，即主要为T细胞、少许B细胞，形成的淋巴细胞簇境界清楚、细胞排列密集；（B）一例浆细胞病（plasma cell dyscrasia）患者中的淋巴细胞簇，模式5，即主要为B细胞、少许T细胞，形成的淋巴细胞簇境界不清；（C）一例基本正常骨髓中的淋巴细胞簇，模式4，即B细胞为主，形成的淋巴细胞簇小而致密，境界清楚，其中有生发中心。

对137例良性淋巴细胞簇的研究表明，74%为T细胞为主的模式，B细胞为主的模式仅占26%。因此实际工作中遇到B细胞为主的模式，应注意进一步评估、结合临床病史等，以排除淋巴瘤。不过，T细胞为主的模式也并非完全排除淋巴瘤，因此也需仔细评估形态学表现并结合临床病史。

目前还没有阐明非肿瘤性淋巴细胞簇发生机制的相关研究，但早已明确淋巴细胞簇检出几率升高与某些状态或系统性病变有关，详见表1。

表1. 骨髓中存在淋巴细胞簇的相关情况总结

1. 肿瘤性：

A：淋巴增殖性病变；如非霍奇金B细胞淋巴瘤/白血病；霍奇金淋巴瘤；T细胞淋巴瘤及NK细胞淋巴瘤；浆细胞肿瘤；

B：骨髓增生性病变：如骨髓增殖性病变；骨髓增殖异常综合征；系统性肥大细胞增多症；

2. 非肿瘤性：具体如感染（HIV）；多中心Castleman病；自身免疫性疾病（类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮）；伴FAS突变的自身免疫性淋巴细胞增生综合征；药物（利妥昔单抗）；反应性淋巴细胞增生（如持续性多克隆淋巴细胞增多症、多形性反应性淋巴组织增生、系统性多克隆B免疫母细胞增生）；年龄较大；地域性差异；吸烟；特发性。

未完待续

参考文献

Maccio U, Rets AV. Lymphoid aggregates in bone marrow: a diagnostic pitfall. J Clin Pathol. 2022;jclinpath-2022-208174.