胃腺癌一般按照组织学表现进行分类、Lauren分类方案将胃癌分为弥漫型和肠型两组，而世界卫生组织分类方案则将其分为乳头状、管状、黏液性、低黏附性。最近有人提出将分子特征整合入分类方案，即根据基因组和甲基化差异进行分类。
关键词
食管鳞状细胞癌 食管腺癌 胃腺癌 分子病理学
提要
食管鳞状细胞癌和食管腺癌是具有不同分子病理学的独立实体。
胃腺癌可分为 4 种不同的分子亚型，建议对这些亚型进行独特的治疗。
食管腺癌和染色体不稳定型胃腺癌非常相似，可能构成同一疾病的谱系。
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胃腺癌
胃癌在世界范围内也是癌症死亡的主要原因之一，据估计2018年全球因胃癌死亡的病例数为783000例。与食管癌相似，不同地域的胃癌发生率显著不一。大部分胃癌与幽门螺杆菌或Epstein-Barr病毒感染有关；少部分与CDH1（E-cadherin）或错配修复基因的种系突变有关，后者即Lynch综合征。
胃腺癌一般按照组织学表现进行分类、Lauren分类方案将胃癌分为弥漫型和肠型两组，而世界卫生组织分类方案则将其分为乳头状、管状、黏液性、低黏附性。最近有人提出将分子特征整合入分类方案，即根据基因组和甲基化差异进行分类。癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）研究网络的胃癌项目中，提出应将胃癌分为四种分子亚型，详见表1。尽管要将分子特点与临床情况联系起来还需更多工作，但这类分子分型的确让我们对肿瘤的生物学有了更多认识，且为靶向治疗提出了某些方案。
表1. 胃腺癌分子分类的TCGA方案
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分型 |
定义性特征 |
甲基化状态 |
突变率 |
拷贝数变异率 |
相关问题 |
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EBV阳性 |
EBV高负荷 |
广泛DNA启动子甲基化（CpG岛甲基化表型） |
低至中等 |
低至中等 |
多见于胃底及胃体 |
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微卫星不稳定 |
微卫星不稳定 |
超甲基化，伴MLH1启动子甲基化 |
高 |
低至中等 |
错配修复因突变而缺失（Lynch综合征），或因MLH1启动子甲基化而缺失 |
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基因组稳定 |
基因组复杂程度为低水平 |
不一（中等） |
低 |
低 |
多见于弥漫型癌 |
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染色体不稳定 |
基因组复杂程度为高水平 |
不一（中等） |
中等 |
高 |
多见于近端胃 |
该分型方案中的第一种，是EB病毒阳性的胃癌。该组肿瘤多有基因启动子区域的广泛DNA甲基化、总体突变低、拷贝数改变比例低，常见于胃底和胃体。EB病毒阳性胃腺癌几乎总是有CDKN2A启动子甲基化，且PIK3CA和ARID1A突变率高、TP53突变率低。扩增可见于CD274（即PD-L1）、JAK2和ERBB2，在EB病毒阳性胃癌中的几率分别为15%、12%、12%。
胃腺癌分子分类的第二种是微卫星不稳定型。该组胃癌的特点是超甲基化，伴MLH1基因启动子的甲基化（和由此所致的失活）；由此导致错配修复受损，且突变率显著升高。微卫星不稳定胃癌中的遗传学显著改变涉及下列基因的突变：PIK3CA、ERBB3、KRAS、NRAS、PTEN、RASA1。微卫星不稳定胃癌中罕见高水平扩增，但偶见于PIK3CA。
胃癌分子分型第三种是基因组稳定型。该组胃癌为EB病毒阴性、微卫星稳定，且拷贝数改变水平低。Lauren分型中的弥漫型胃癌多为该组，因此该组常见CDH1的改变。其他常见改变的基因还有ARID1A和RHOA。尽管拷贝数改变罕见，但FGFR2、ERBB2、KRAS、NRAS、PIK3CA的活化扩增或突变分别可见于约5-10%的肿瘤。
第四种分子分型是染色体不稳定型，其特点为高水平拷贝数改变。该亚型更多见于近端胃，与食管腺癌非常相似。同食管腺癌一样，染色体不稳定型胃癌常见TP53突变、RTK/RAS通路的扩增（ERBB2、EGFR、FGFR2、ERBB3、MET、KRAS、NRAS）和细胞周期调节因子的扩增（CCNE1、CCND1、CDK6）。也可见β-catenin通路的功能缺失突变（APC及CTNNB1）。
胃部有两种不同类型的化生。第一种是胃的肠型化生，组织学上类似Barrett食管。有研究表明，胃的肠型化生中遗传学及甲基化结果示具有多项不同于正常胃上皮的频发遗传学改变和甲基化表现。该研究对有好转或稳定的患者、少数进展为高级别异型增生或癌的患者化生情况进行了观察，发现相比胃腺癌来说，化生中的总体突变率及拷贝数改变均较低。不过，还是确定有FBXW7的频发热点区突变，TP53及ARID1A中突变较为罕见。此外，可见涉及肿瘤基因MYC的8q拷贝数获得。化生进展与无进展相比较，前者可见突变数的增加、拷贝数改变的增加、端粒酶更短。
第二种化生被称为表达解痉多肽的化生（spasmolytic polypeptide–expressing metaplasia，SPEM），或称为假幽门腺化生。胃的肠型化生与假幽门腺化生之间的确切关系、与胃癌之间的确切关系都还有争议，也是一个正在研究中的领域。个别研究对假幽门腺化生中的遗传学事件进行了探索，比如对同时有肠型化生和假幽门腺化生的少量胃癌患者进行了靶向测序，结果发现：假幽门腺化生相比配对的肠型腺癌来说，突变数量显著更低；而肠型化生中的突变数量与癌中相似。总之，尚需更多研究来更好的了解胃癌前病变进展为不同类型胃癌的确切遗传学特征。
未完待续
参考文献
Stachler MD, Jin RU. Molecular Pathology of Gastroesophageal Cancer.Surg Pathol Clin. 2021;14(3):443-453.
doi:10.1016/j.path.2021.05.008