上消化道恶性肿瘤主要就是食管和胃的癌。从分子病理角度来说，食管鳞状细胞癌及食管腺癌也是两种不同类型的肿瘤。从本期开始，我们介绍胃癌、食管癌分子病理相关综述。

关键词

食管鳞状细胞癌 食管腺癌 胃腺癌 分子病理学

提要

食管鳞状细胞癌和食管腺癌是具有不同分子病理学的独立实体。

胃腺癌可分为 4 种不同的分子亚型，建议对这些亚型进行独特的治疗。

食管腺癌和染色体不稳定型胃腺癌非常相似，可能构成同一疾病的谱系。

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病理医师、病理技师、病理学教师、临床医师、肿瘤科医师、消化科医师、普外科医师、规培学员、在校医学生、患者、健康人群。

食管鳞状细胞癌

食管鳞状细胞癌发生于中上段食管，不同地域的发生率具有显著差异，发病率最高的国家和地区有中国、南非、南美。不同地域的危险因素也有所不同，但最常见为吸烟、饮食、饮酒。临床病理联盟版权所有。

食管鳞状细胞癌中的分子改变已有深入研究。与其他部位鳞状细胞癌一样，食管鳞状细胞癌一般为中等水平至高水平的突变负荷，且常有拷贝数改变。临床病理联盟版权所有。最近的癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）文献及其他文献中均表明食管鳞癌常见RAS和PI(3)K通路的活化、细胞周期调节的缺失、染色质重塑功能异常、转录因子/细胞分化通路的改变。

RAS及PI(3)K通路的改变有：常见EGFR及FGFR1扩增，ERBB2、KRAS、MET扩增少见，且PIK2CA常见激活突变。临床病理联盟版权所有。约10%的病例中PIK3CA负性调节因子PTEN通过功能失活突变或缺失而失活。细胞周期调节相关的常见基因改变有：CDKN2A缺失极为常见（约占食管鳞状细胞癌的75%），RB1的缺失或突变，CCND1和/或CDK6的扩增。约三分之一病例有染色质重塑相关基因的改变，最常见为SMARCA4、KDM6A及KMT2D的突变或缺失。转录因子或细胞分化相关的其他基因也常见改变。包括TP63/SOX2的基因区域扩增可见于NOTCH1突变食管鳞状细胞癌的半数。临床病理联盟版权所有。80%以上的病例有TP53突变，个别其他基因也常见改变，如MYC扩增；SMAD4突变或缺失并不常见。

与其他部位鳞状细胞癌一样，食管鳞状细胞癌也是发生于异型增生，即癌前病变。对食管鳞状细胞癌与鳞状细胞癌相邻的异型增生进行比较研究，发现其突变及拷贝数改变极为相似，异型增生区域的基因改变几率与食管鳞状细胞癌处常见基因改变相似。

尽管如此，如同一患者的食管鳞状细胞癌与异型增生标本进行比较，仍有较高水平的基因组异质性及独有的、不同的事件。这说明异型增生区域可能为一组寡克隆种群（oligoclonal population），这些克隆中的一个最终出现浸润性表型而称为食管鳞状细胞癌。

食管鳞状细胞癌相邻异型增生与无食管鳞状细胞癌患者的异型增生进行比较，可见两个重要差异：第一，仅有异型增生的患者中尽管也可见TP53突变，但影响另一等位基因的第二个遗传学事件极为罕见。这与食管鳞状细胞癌、与食管鳞状细胞癌相邻异型增生中所见相反，它们中TP53基础上的第二个遗传学事件极为常见。第二，仅有异型增生患者组织中的突变数和拷贝数改变要比食管鳞状细胞癌相邻低级别异型增生和高级别异型增生中更低。这些结果为通过分子改变来更好的对食管鳞状上皮异型增生进行风险分层提供了可能性。

食管腺癌

食管腺癌发生于食管下段、具有不同程度肠型分化的柱状上皮化生区域（即Barrett食管区）。尽管既往认为食管腺癌罕见，但欧洲及北美的一些国家食管腺癌发生率有显著升高。加之其5年生存率较低，因此目前已引发了对其分子改变研究的巨大兴趣。

目前已有几项大型研究确定了食管腺癌的遗传学改变，具体如TCGA、国际癌症基因组联盟（International Cancer Gene Consortium）。与食管鳞状细胞癌和其他部位的癌相似，食管腺癌中常见改变的通路有：受体酪氨酸激酶及其下游信号分子（Ras通路），细胞周期控制，转录因子/细胞分化，染色质重塑，转化生长因子-β信号通路。

受体酪氨酸激酶信号通路所致的致癌活化一般是通过ERBB2、EGFR、或KRAS的扩增，它们的发生率分别为25%、15%、10-15%。少见情况下，可见IGFR1、FGFR1、FGFR2及MET的扩增。此外，食管腺癌中10-20%可见VEGFA的扩增；75%的病例可见CDKN2A失活所致的细胞周期调节缺失。临床病理联盟版权所有。食管腺癌中检出CCNE1、CCND1、CDK6扩增的几率为10-30%，其中最常见为CCND1的扩增。食管腺癌中CDKN2A的失活大部分是启动子甲基化所致，少见情况下是缺失或突变所致。临床病理联盟版权所有。转录因子GATA4和GATA6在细胞分化及发育方面均有作用，二者在食管腺癌中的扩增几率均为约20%，且一般为互斥性（但并非总是如此）。尽管不如食管鳞状细胞癌中那么常见，但染色质重塑相关基因的功能缺失也可见于食管腺癌，最常见改变有SMARCA4、ARID1A，二者的几率均为约10%。临床病理联盟版权所有。（转化生长因子-β介导的）SMAD4和SMAD2的缺失及功能缺失型突变可见于约25%的食管腺癌，MYC扩张可见于20-30%的食管腺癌。也有人提出正常TP53功能的缺失在食管腺癌进展中发挥了关键作用，可见于约75%的食管腺癌；而TP53野生型食管腺癌中，有些可见MDM2扩增。

如前所述，食管腺癌一般发生自食管下段被称为Barrett食管的癌前病变。所谓Barrett食管，即正常鳞状上皮被发生了肠型分化的柱状上皮取代，是长期胆汁损伤及胃酸返流所致损伤及炎症的结果。Barrett食管的发生率要比食管腺癌发生率高得多，据估计美国成人中的发生率为1-10%。具有Barrett食管者绝大部分不会进展为癌。为搞清楚这一过程中的具体机制，有几个学术团体对食管腺癌及其相邻Barrett食管、或有长期随访资料以描述前驱病变至癌相关特点的Barrett食管标本进行了基因组比较研究，已确定TP53失活是非异型增生性Barrett食管中的常见早期事件。这一基础上后续出现非整倍体，常包括基因组倍增的出现。临床病理联盟版权所有。因此，异型增生转化为食管腺癌是致癌基因（如前所述）高水平局灶扩增所致，常发生于复杂的遗传学异常背景下。

未完待续

参考文献

Stachler MD, Jin RU. Molecular Pathology of Gastroesophageal Cancer.Surg Pathol Clin. 2021;14(3):443-453.

doi:10.1016/j.path.2021.05.008